186570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-alfa-metoxi-penicillin-származékok előállítására
1 2 186 570 zásakor azónban a felhasznált bázistól függően a fent leírt megszorításokat figyelembe kell venni. Pufferrendszerként minden szokásos pufferkeverék alkalmazható, például foszfát-, citrát- és trisz(hidroxi-metil)-amino-metán-puffer. A reakcióhőmérséklet nagyobb tartományban változtatható. A reakciót általában körülbelül -20°C+50°C, előnyösen 0°C-+20°C hőmérsékle tartományban végezzük. A II és III, illetve Illa általános képletÜ reakciópartnereket már eleve egyenértéknyi mennyiségekben reagáltathatjuk egymással. Egyes esetekben azonban ugyancsak célszerű, ha a két reakció partner egyikét feleslegben alkalmazzuk, hogy így a végtermék tisztítását megkönnyítsük vagy a kitermelést növeljük. A reakció megtörténte után a reakciókeverék feldolgozását a 0-laktám-antibiotikumoknál szokásos módszerekkel végezzük, ugyanez vonatkozik a végtermék izolálására és tisztítására, így például a savak felszabadítása sóikból és a szabad savak átalakítása más sókká szervetlen vagy szerves bázisok segítségével. A kálium- vagy nátriumsók előállítására különösen bevált módszerek a következők: a szabad savak alkoholos-éteres oldatából kálium- vagy nátrium-2- -etil-hexanoát vagy egyenértéknyi mennyiségű kálium- vagy nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával kicsapjuk ezeket a sókat és ezután lifolizáljuk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű 6a-metoxi-penicillin-származékot az irodalomból ismertek vagy az irodalomból ismert módszerekkel analóg módon előállíthatók (lásd például Bentley és munkatársai: J. Chem. Soc. 2455 oldal 119791, a 4 044 Ó00 vagy 4 035 359 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások). A III, illetve Illa általános képletű kiindulási anyagok előállíthatók például úgy, hogy a megfelelő IV általános képletű 5-amino-pirimidineket - a képletben R fenti jelentésű - foszgénnel reagáltatjuk. A reakciót előnyösen hidroxilcsoportokat nem tartalmazó oldószerben végezhetjük, ilyen oldószer a tetrahidrofurán, metilén-klorid, kloroform, dimetoxi-etán vagy hexametanol. A reakciót -40CC—*60°C, előnyösen -10°C-+20°C hőmérsékletten végezzük. Tanácsos a reakciónál keletkező sósavat egyenértéknyi mennyiségű inert szerves bázisokkal, így trietil-aminnal vagy piridinnel lekötni. Oldószerként feleslegben vett piridin is használható. Amennyiben az illető IV általános képletű aminopirimldinek az említett oldószerek egyikében nehezen oldódnának, úgy a foszgénezést heterogén fázisban is el lehet végezni. Ezért a továbbiakban a IV általános képletű amini-piri midineket szililezőszer - például hexametil-diszilazán vagy trimetil-klórszilazán/trietil-amin vagy trimetil-szilil-dietilamin - segítségével, általában egy, már említett oldószerben igen könnyen oldódó, egyszeresen vagy a kicserélhető hidrogénatomok számától függően, többszörösen szililezett aminopirimidinekké alakíthatjuk, amelyeket azután foszgénnel reagáltam III, illetetve Illa általános képletű megfelelő vegyületekké alakítunk. Az oldószer jellegétől, a hőmérséklettől, az adagolt bázis mennyiségétől és jellegétől függően túlnyomórészt a megfelelő izocianát vagy karbamidsav-halogenidvagy e két vegyület keveréke keletkezik. A foszgénezéssel kapott III és lila általános kép-5 10 ö 15 20 25 30 35 40 letű kiindulási termékek, illetve ezek keverékei a fent említett oldószerekben általában jól oldódnak és a feleslegben maradt foszgén eltávolítása után további tisztítás nélkül, a II általános képletű megfelelő penicillin-származékokkal közvetlenül reagálta thatók. A IV általános képletű aminopirimidinek szintézisét a 4 241 056 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A következő táblázatban a jelen találmány szerint előállított tipikus, különösen jó hatású penicillineket soroljuk fel. A R fenti-p-hidroxi-fenilfenilp-szuifamoil-anilinop-szulfamoil-anilinom-hidroxi-p-szulfamoil-anilip-hidroxi-fenilp-hidroxi-fenilfenilp-hidroxi-fenilp-hidroxi-fenilp-hldroxi-fenilfenilp-hidroxi-fenilfenilp-hidroxi-fenilfenilp-hidroxi-fenil-Si-hidroxi-fenil enilp-hidroxi-fenilp-hidroxi-fenilp-hidroxi-fenilp-hidroxi-fenilnom-hi droxi-p-szulfamoil-anilinop-metil-szulfinil-anilinop-metil-szulfonil-anilinop-metil-szulfonil-anilino-4’-hidroxi-ciklohexil-aminop-hidroxi-benzil-amino-5 ’-szulfamoil-2 ’-tienil-metil-amino-S’szulfamoil^ -tienil-metil-amino-2 ’-furil-metil-amino- 2 ’-furil-metil-amino- 3’-piridil-metiI-amino- 3’-piridil-metil-amino-, 4 ’-hidroxi-3 ’-piri dil-amino- 4’-hidroxi-3’-piridil-aminop-(4 ’,5 ’-dihidro-imidazol-2 *-il)-szulfamoU-anilinop-(3 ’,4 ’,5 \6’-tetrahidro-pirimidin-2 ’-il)-szulfamoil- anti- • nop-(4’,5 ’,6’,7 ’-tetrahidro-1,3- -diazepin-2 ’-il)-szulfamoil-anilinop-(4 ’,5 ’-dihi dro-tiazol-2 >-il)-szulfamoil-anilino-Míg a 7a-metoxi-cefalosporin-származékok az utóbbi években a kemoterápiában igen nagy jelentőségre tettek szert, nem sikerült eddig olyan 6a-metoxi-penicillineket szintetizálni, amelyeknek jó (3-lak- 5 tamáz-stabilitásuk mellett jó antibakteriális hatásuk is van. Ilyen 6a-metoxi-penicillineket ír le például a 0,029.871 és 0.015.690 számú európai szabadalmi bejelentés és a 2.732.104 számú német szövetségi CQ köztársasági nyilvánosságrahozatali irat. Kidolgozott hatóanyagként eddig az V képletű Ticarcillin (Temocillin) 6a-metoxi-származéka vált ismertté (például J. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 20, 38-46/19810-Azt találtuk, hogy az I általános képletű penicil- 55 lin-származékok számos képviselőjének olyan kiváló antibakteriális hatása van különösen a Gram-negatív baktériumokkal szemben - ilyenek az E. coli, KI. pneumoniae, E. cloacae, Proteus fajok, Serratia marcescens és még a Pseudomonas félék'-, hogy hatásuk in vivo és in vitro a Temocillinét jelentősen felülmúl- 60 ja. 3
