186560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos új (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékok előállítására
1 2 állíthatjuk élő, hogy a megfelelő (V) általános képletű (3-a mino-propoxi)-bibenzil-származékot reagáltatok.- vagy valamely (VIII) általános képl&tű - e képletben n jelentése XÍCIO^CCUíx (VIII) a már megadott, X jelentése halogénatom és jelentése a már megadott — oo-halogén-alkánsavészterrel valamely tercier alkoholban a tercier alkohol fémsójának jelenlétében. — vagy akrilsav-metilészterrel oldószer nélkül vagy aprotikus oldószerben, pl, DMF-ben valamely fémhidrid jelenlétében. A találmány szerint előállított (I) általános ■képlető (3-amino-propoxi)-bibenzíl-sz4rmazékok farmakológiái, tesztjei azt mutatják, hogy hatékony antikoagulánsok, különösen hatékonyak a trombocita aggregáció ellen és jól használhatók a trombózis kezelésére és megelőzésére. Á trombocita aggregádó elleni hatékonyságukat oly módon mutatjuk ki, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képlet! vegyületekct beadjuk nyulaknak és meghatározzuk a trombocita aggregáció mértékében bekövetkezett változást. A trombocita aggregáció elleni hatékonyságot a találmány szerint előállított üj vegyületeknél a G. V. R. Born által a Nature, 194, (1962) 922, oldalán ismertetett turbidometrikus módszerrel vizsgáltuk. Japánban honos hímnemű fehér nyűt nyaki verőeréből vett vért dtrátoldattal kezelünk és • trotnbodta-dus plazmát készítünk belőle, melynek trombodta aggregádóját megmérjük. Sós-vizes oldatban szuszpendált kollagénnel (marha Achilles4nből vett kollagén, Sigma) trombocita aggregádót idézünk elő a. nyúlná milliliterenként 10 -15 ßg kollagént adagolva. A 37°C hőmérsékleten mért szint 4x105 tromböcita/mm . Sós vízben feloldunk a találmány szerint előállított (I) általános képletű hatóanyagokat és az oldatot hozzáadjuk a tromboritadus plazmához. A trombocita-dus plazmához 3 pernyi előinkubálás után kollagént adunk trombocita aggregáció előidézése céljából. Ellenőrző mintákkal való összehasonlítás alapján meghatározzuk a százalékos inhibidót. A Táblázat mikrómólban mutatja, hogy a talál-, mány szerint előállított hatóanyagból milyen koncentráció szükséges a trombocita aggregáció 50%-os gátlásához (Kq). A toxicitast a félhalálos dózis (LD^g) meghatározásával vizsgáltuk a Litchfield-Wilcoxon módszer szerint. Az LDrg értékek tartomány a találmány szerint előállított űj hatóanyagoknál (egérnek szájon át beadva) 2.000—5.000 mg/kg, így beadva pl. a 2-((3-dimetil-amino-2-/3-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bibenzilt, annjk LD^ értéke meghaladta a 3.000 mg/kg-ot. Az (I) képletű hatóanyagok beadása bármely módon történhet, mely alkalmas arra, hogy melegvérű állatoknál gátolja a trombocita aggregádót. így pl. alkalmazható parenterális (szúbkután, intravénás, intramuszkuláris, intraperitotenális), vagy ehelyett, illetve emellett órális beadás is. Az adagolás függ a beteg korától, egészségi állapotától és testsúlyától, az esetleg egyidejűleg alkalmazott másjellegű kezeléstől, a kezelés gyakoriságától és az elérni kívánt hatás természetétől. A hatóanyag napi adagja általában testsúlykilogrammonkénti 0,5-50 mg, többnyire már - egyszerre vagy több részletben beadott - 1-30 mg/kg napi adaggal elérhető a kívánt eredmény. A kikészítés lehet orális beadáshoz tablettás, kapszulás, porcsomagos, folyadékoldat vagy elixir, parenterális beadáshoz valamely steril folyadék, pl. oldat vagy szuszpenzió. Az ilyen készítmények a találmány szerint előállított új hatóanyagon kívül szilárd vagy folyékony nejn-toxikus hordozót tartalmaznak. A készítmény szilárd hordozója lehet pl. a szokásos zselatin kapszula, más kikészítésben adiuváns hozzáadásával vagy anélkül sajtolható a tabletta vagy készíthető porcsomag. A kapszulák tabletták és porok hatóanyagtartalma általában 5-95%, előnyösen 25—90 s%. E kikészítéseknél a hatóanyag mennyisége általában 5-500 mg, előnyösen 25-250 mg. A farmakológiái hordozó lehet valamely steril folyadék, pl, víz vagy olaj, beleértve kőolajat, állati, növényi eredetű, illetve szintetikus olajakat, pl. földimogyoró ólai, szójababolaj, ásványi olaj, szezámolaj stb. ■ Általában sós-vizes oldat, vizes dextróz, és hasonló cukros oldatok, továbbá glikolok, pl. propiíén-alikol vagy polietilén-glikol alkalmazható előnyösen folyékony hordozóként, különösen. Injekció oldatoknál, sós-vizes oldatoknál pl. a hatóanyagtartalom szokásosan 0,5-20 s%, előnyösen 1—10 s%. Már említettük, hogy orális ‘«adás végezhető alkalmas szuszpenzióban vagy szirupként, melyekben a hatóanvagtartalom szokásosan 0,5-10 s%. Ilyen készítménynél a farmakológia! hordozó lehet valamilyen vizes hordozó, pl. ízesített víz, szirup vagy farmakológiái nyák. A találmány általános ismertetése után néhány példával adunk részletesebb ismertetést, melyek a szemléltetést szolgálják, s így azokra a találmány nem korlátozódik. 1. példa 2-(/3-dimetil-amlno-2-hldroxi/-propoxi)-bibenzil-hidrogén-World előállítása 30 ml N,N-dimetil-formamidban 2,2 g 60%-os nátrium-hidridet tartalmazó szuszpenzióhoz 30 ml N.N-dlmetil-formamidban oldott 10 g 2-hldroxi-benzilt csepegtetünk keverés és jégvizes hűtés közben. A csepeatetés befejezése után egy adagban 23,4 g epiklórhidrtnt adunk hozzá. A jeges fürdőt eltávolítjuk és az eleshet szobahőmérsékleten 3-4 órán át keverjük. Ezután a reakdóeteeybői csökkentett nyomáson ledesztilláljuk az oldószert és a maradékhoz 40 ml benzolt és 20 ml vizet adunk. A vizes fázist elkülönítjük, a benzolos fázist vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson le desztilláljuk a benzolt, így olajos epoxldot kapunk. Az így kapott epoxldhoz 40 ml THF-t és 53 ml 50%-ban dimetll-amlnt tartalmazó vizes oldatot adunk, maid az elegyet szobahőmérsékleten 4-5 órán át keverjük. Csökkentett nyomáson ledesztilláljuk a THF-t és a dimetil-amint, majd hozzáadunk 50 ml izopropilétert, és 10 ml vizet és elkülönítjük a vizes fázist. Az izopropiléteres fázist vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítíuk, majd keverés és jeges-vizes hűtés közben 9,7 ml 20% hldrogén-kloridot tartalmazó etil-acetátos oldatot adunk hpzzá. A kapott kristályokat kiszűrjük és etil-acetát-186 560 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
