186560. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos új (3-amino-propoxi)-bibenzil-származékok előállítására
1 2 ból átkristályosítjuk, így 14,4 g (kitermelés: 85%) 2-{/3-dimetil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzil-hidrogén-kloridot kapunk. E vegyidet tulajdonságait a Táblázat 1. sorában adjuk meg. Hasonló módon állítjuk elő a Táblázatban szereplő 2. és 3. veRyületet. 2. példa 2-((3-dimetil-amino-2-/3-karboxi-propionil-oxi/)-propoxiVbibenzil-hidrogén-World előállítása 25 ml THF-ben feloldunk 5 g (2/3-dimetil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenzilt és hozzáadunk 1,9 g borostyánkősavanhidridet, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk. A reakció lezajlása után az oldószert csökkentett nyo. máson ledesztilláljuk és a maradékot feloldluk 20 ml kloroformban. Az oldathoz adunk 3,2 ml 20% hidrogén-kloridot tartalmazó etil-acetátos oldatot keverés és jeges-vizes hűtés közben, majd hozzáadunk 80 ml étert. A kapott kristályokat kiszűrjük és acetonból átkristályosítiuk, így kapunk 6,6 g (kitermelés: 91%)2-((3- -dimetil-amino-2-/3-karboxi-propionil-oxi/)-propoxi)-bibenzil-hidrogén-kjoridot. A vegyidet tulajdonságait a Táblázatban 4. sorszám alatt adtuk. Hasonló módon állítjuk elő a Táblázatban 5-11., 15. és 16. sorszám alatt szereplő vegyületeket. 3. példa 2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-etoxi/-propoxi)-bibenzil-hidrogén-klorid előállítása 60 ml terc-butanolban feloldunk 8,1 g 2-(/3-dimetil-amino-2-hidroxi!-propoxi)-bibenzilt és hozzáadunk 6,2 g kálium-terc-butoxidot és az elegvet 70°C hőmérséWeten 20 percen át keverjük. SzobahőmérséWetre hűtjük az elegyet, majd 4,9 g terc-butil-Wór-acetátot csepegtetünk hozzá keverés közben. A csepegtetés befejezése után egy órán át állni hagyjuk a reakcióelegyet, majd további 1,6 g terç-butil-Wór-acetátot csepegtetünk hozzá. 2 órai keverés után 40 ml 2n nátrium-hidroxidos oldatot adunk hozzá és az elegyet 50°C hőmérséWeten keverjük 2 órán át. A reakció lezajlása után étert adunk hozzá és a, vizes fázist elkülönítjük, hogy a nem reagált anyagot eltávolítsuk. Az éteres fázist kétszer extra-' háljuk 0,5 n nátrium-hidroxidos oldattal, majd az extraktumot az eredeti vizes fázissal egyesítjük. Az oldat pH-ját sósavval 3-ra állítjuk, majd Woroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfátor. szárítjuk és az oldószert le desztilláljuk. A maradékot acetonban feloldjuk és hűtés közben hozzáadunk 20% hidrogén-Woridot tartalmazó etil-acetátos oldatot. A kapott kristályokat Wszűrjük és acetonból átkristályosítiuk, így kapunk 6,6 g (W- termelés: 62%) 2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibenzil-hidrogén-Woridot. E vegyület tulajdonságait a Táblázatban 12. sorszámmal adjuk meg. 4. példa 2-((3-dimetil-amino-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-bibenzil-hidrogén-Worid előállítása 10 g 2-(/3-dimetil-amino-2-hidroxi/-propoxi)-bibenziihez adunk 0,1 g 60%-os nátrium-hidrid oldatot és az elegyet 15 percen át szobahőmérséWeten keverjük. Ezután hozzáadunk 14,4 g akrilsav-metilésztert egy adagban és az elegyet 3 órán át szobahőmérséWeten keverjük. A reakció lezajlása után a reakcióelegyhez adunk 100 ml étert és 50 ml vizet és eltávolítjuk a vizes fázist. Az éteres fázist vízzel mossuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot feloldjuk 30 ml metanolban és hozzáadunk 33 ml 2n nátrium-hidroxidos oldatot. SzobahőmérséWeten három órán át keverjük az elegyet. A reakció lezajlása után étert adunk az elegyhez és a vizes fázist elkülönítjük, hogy a nem reagált anyagot eltávolítsuk. Az éteres fázist kétszer extraháljuk 0,5 n nátrium-hidroxidos oldattal, majd az extraktumot egyesítjük az eredeti vizes fázissal. Sósavval 3-ra állítjuk az oldat pH-ját, majd az oldatot Woroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonban feloldjuk és jeges-vizes hűtés és keverés közben hozzáadunk 20% hidrogén-Woridot tartalmazó etil-acetátos oldatot. A kapott kristályokat kiszűrjük és acetonból átkristályosítjuk, így kapunk 9,8 g (kitermelés: 72%) 2-((3-dimetil-amino-2-/2- -karboxi-etoxi/)-propoxi)-biben;:il-hidrogén-Woridot. E vegyület tulajdonságait a Táblázatban 13. sorszám alatt adjuk meg. Hasonlóképpen állítjuk elő a Táblázatban - tulajdonságaik megadásával - 1 4. és 17. sorszámmal szereplő vegyületeket. A fent megadott példák szerint állíthatjuk elő továbbá a következő vegyületeket: 2-((3-/l-pirrolidinil/-2-/2-karboxi-etoxi/)-propoxi)-3’-metoxi-bibenzil-hidrogén-Worid, 2-t (3-/4-metiI-l-piperazinil/-2-/3 karboxi-propionil-oxj/)-propoxi>bibenzil-hidrogén-klorid, 2-((3-/4-metil-piperídino!-2-karboxi-metoxiO-Propo- ' xi)-3 ’-fluor -bibenzil-hidr ogén -World, 2-((3-dimetil-amino-2-/2-karbox:i-l-ciWohexil-karbonil-oxi/)-propoxi)-bibenzíl-hidrogén-Worid, 2-((3-dimetÍl-amino-2-/3-karboxi-proplonil-oxi/)-propoxi)-3’-metoxi-5-klór-bibenzil-hidrogén-klorid, 5. példa 2-(/3-dimetil-amlno-2-karboximetoxi/-propoxl)-bibenzil előállítása A 3. példa szerint előállított 2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibenzil-hidrogén-Woridból 73 g-nyit szuszpendálunk 160 ml vízben és 4n nátrium-nidroxidda! semlegesítjük. A kicsapódó fehér kristályokat kiszűrjük, így kapunk 58,5 g (kitermelés 88%) 2-(/3-dimetil-amino-2-karboxi-metoxi/-propoxi)-bibenzilt szabad alakban, melynek olvadáspontja: 67-69°C. A találmány fentiekben adott részletes ismertetése után a szakember számára nyilvánvaló, hogy a találmány megoldási eszméjén belül a fent megadott példáktól eltérő módon is foganatosítható a találmány. 186 560 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5
