186559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 186.559 2-okt-2-ént 35 cm3 N,N-dimetilformamidban oldunk és az oldathoz 80 °C-on hozzáadunk 1,86 cm3 bisz-dimetílamino-terc.butoxi-metánt, a reakcióelegyet 8 percen át 80 °C-on kevertetjük, majd hozzáadunk 250 cm3 eülacetáto és 250 cm3 desztillált vizet. A szerves réteget háromszor mossuk 200 cm3 desztillált vízzel, majd 200 cm3 telített nátriumklorid oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on 50 cm3 térfogatra pároljuk be. Az oldatot 1 órán át 0 °C-on tartjuk, elkülönítjük a kristályos anyagot, és ezt 3x20 cm3 etilacetáttal és 2x10 cm3 dietilé terrel mossuk, majd 27 pA nyomáson szárítjuk. 1,6 g 7-dimetoxifoszforilamino-3- (2-dimetilamino-vinil)- 2-(4-metoxi-benziloxikarbonil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, narancs színű kristályos szilárd anyag alakjában, op.: 203—205 0 C. A 7-dimetoxifoszforilamino-2-(4.metoxi-benzüoxikarbonil). 3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én az A. Morimoto et al. által leírthoz (J.C.S.Perkin I, 1109, 1980) hasonló módszerrel állítható elő, a 7- -amino-2-(4-metoxi-benzüoxikarbonil)- 3-metil-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo(4.2,0)okt-2-én dimetoxifoszforilkloriddal való foszforiiezésével. Ez fehér színű kristályos anyag, op.; 137 °C (etilacetát). A 7-amino-2-(4-metoxi-benzüoxikarbonil)-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én a 2.243.242. sz. nyivánosságrahozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítható elő. 3. példa 22,9 g 7-dimetoxifoszforilamino-3-metil-2-(4-nitro-benziloxikarbonil) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.-0)okt-2-ént 850 cm3 etilacetátban oldunk, az oldathoz 45 °C-on 20 cm3 bisz-dimetilamíno-terc .butoxi-metánt adunk és a reakcióelegyet 20 órán át 45 °C- on, majd 2 órán át 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten kevertetjük. A kristályos anyagot elkülönítjük és háromszor mossuk 40 cm3 etilacetáttal, majd háromszor 50 cm3 izopropiloxiddal és szárítjuk. 13,3 g 7- -dimetoxifoszforilamino-3 - (2- dimetilamino-vinil)- 2--(4-nitro-benziloxikarbonü)-8-oxo-5-tia-l- aza-biciklo-(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, narancssárga színű kristályos por alakjában, op.: 242—244 °C. Acetonitrüből való átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát kapunk; sárgás kristályok, op.: 252- -253 °C. A 7-dimetoxifoszforilamino-3-metil-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)- 8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo(4.2.0)-okt-2-én a 741.766. sz. dél-afrikai köztársaság-bejj szabadalmi leírásban ismertetett eljárás alkalmazásával állítható elő. 4. példa A 3. példában leírt foganatosítási mód szerint eljárva, de bisz-dimetilamino-terc.butoxi-metán helyett 1,7.5 cm3 trisz-dimetilaminometánt alkalmazva és 2,3 g 7-dimetoxí foszforilamino-3-metil-2-f4 -nitro-be nziloxikarbonil)- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-énből kiindulva 1,5 g 7-dimetoxifoszforilamino-3-(2-dimetilamino-vinil)-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-5-tia-l-aza-bicikío(4.2.0)okt-2-ént (Eizomer)kapunk narancssárga színű kristályos por alakjában, op. 236 -237 °C. Acetonitrüből való átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát kapunk; sárga kristályok, op.: 252-253 °C. 5. példa 0,9 g 7-dimetoxifoszfoiilamino-3-metü-2-(4-nitro-benzil-oxikarbonil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0> -okt-ént 40 cm3 etilacetátban oldunk és az oldathoz 45 °C-on hozzáadunk 1,06 g tripiperidinometánt, a reakcióelegyet 18 órán át 45 °C-on kevertetjük és 20 cm3 desztillált vízzel, majd kétszer 15 cm3 telített nátriumklorid oldattal, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on szárazra pároljuk. A kapott maradékot 5 cm3 etilacetátból átkristályosítjuk; így 0,2 g 7-dimetoxifoszforilamino-2-(4-nitro- benziloxikarbonil)-8-oxo3- (2-piperidino-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-e-ént (E izomer) kapunk, narancssárga színű kristályos por alakjában, op.: 220-221 °C. 6. példa 10 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino-3-metü-8-oxo -5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént 100 cm3 vízmentes N,N-dimetüformamidban oldunk és az oldathoz 80 °C-on hozzáadunk 6 cm3 terc.butoxi-bisz-dimetüamino-metánt. A reakcióelegyet 12 percen át 80 °C-on tartjuk, majd 400 cm3 etílacetátba öntjük' és ötször mossuk 250 cm3 desztillált vízzel. Magnéziumszulfát felett való szárítás és az oldószer csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on való eltávolítása után 10,5 g 2-benzhidriloxikarbonil-7- -dietoxifoszforilamino-3-(2-dimetil-amino-vinü)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, narancsszínű kristályos szilárd anyag alakjában. Ezt a terméket 50 cm3 etüacetátból végzett kristályosítással tisztítjuk; ílymódon 5,3 g 2-benzhidriloxikarbonil-3- (2-dimetilamino-vinü)-7-dietoxifoszforílamino-8-oxo-5 -tia-1 -aza-biciklo(4.2,0)okt-2-ént (E izomer) kapunk sárga kristályos por alakjában (op.: 193-194 °C). IV spektrum (CHBr3 ), jellegzetes sávok helye (cm’1): 3370, 3320, 2800, 1760, 1680, 1610, 1530, 1230,1010,970,750. Proton-NMR spektrum (350 MHz, CDC13, delta ppm-ben, J Hz-ben): 1.35 és 1 40 (2T, J kb.7, 6H, -CH3), 2,90 (s, 6H, -N(CH3)2), 3,08 és 3,18 (2D, J kb. 15, 2H -S-CH2-), 3,84 (T, J kb. 10, 1H, =P(0> -NH-), 4,15 és 4,22 (2Q, J kb. 7,4H, -OCH2.), 4^81 (DT, J kb. 4,5 és 10, 1H, 7Jielyzetű -H), 5,09 (D, J kb. 4,5, 1H, 6. helyzetű -H), 6,53 és 6,78 (2D, J kb. 14, 2H, -CH=CH-N=), 6,88 (s, 1H, -COO-CH(C6Hí)2), 7,20-7,50 (Mt, 10H, aromás). A 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino-3-metü- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én az A. Morimoto et al. (J.C.S. Perkin 1,1109, 1980) által leírt módszer szerint állítható elő. 7. példa 1,2 g 7-dietoxifoszforilamjno-3-metil-2-(4-nitro-benzüoxikarbonÜ)- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént 10 cm3 etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 35 °C-on hozzáadunk 0,72 cm3 bisz-dimetilamino-terc.butoxi-metánt, az elegyet 20 órán át 35 °C-on kevertetjük, majd a reakció teljessé tételére hozzáadunk még 0 72 cm3 bisz-dimetilamino-terc.butoxi-metánt és a keverést 35 °C-on 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet 15 percen át jeges víz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
