186559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 186,559 2 fürdő segítségével hűtjük. A kristályos anyagot elkülönítjük, ötször mossuk 5 cm3 etilacetáttal és szárítjuk. 0,8 g 7-dietoxifoszforilamino-3-(2-dimetilamino-viniI)-2- (4-nitro-ben;riloxikarbonJl)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, sárga kristályos por alakjában, op.; 226-227 °C. Acetonitrilből való átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát kapunk: sárga kristályok, op. : 240-241 °C. A 7-dietoxifoszforilamino-3-metil-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)- 8-oxo-5-tia-l -aza-bicíklo(4.2.0)okt-2-én M. Fukumura et al. módszere szerint (Chem.Pharm. Bull. 24,3058, 1980)állítható elő. 8. példa 1.2 g 7-dietoxifoszforilamirio-3-metil-2-(4-nitro-benziloxikarbonil)- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént 7 cm3 acetonitrilben oldunk, az oldathoz 55 °C-on 0,72 cm3 bisz-dimetüamino-terc.butoxi-metánt adunk és az elegyet ezen a hőmérsékleten 15 percen át kevertetjük. A reakcióelegyet 1 órán át jeges vízfürdőben tartjuk. A kivált kristályokat elkülönítjük, ötször mossuk 3 cm3 (70:30 térfogat-arányú) acetonitrilizopropiloxid eleggyel és csökkentett nyomáson (27 Pa) szárítjuk. 0,2 g 7-dietoxifoszforilamino-3- (2-dimetüamino-vinil)-2- (4-nitro-benziloxik:arbonil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént kapunk (E izomer) kristályos sárga por alakjában, op.; 240- 241 °C. 9. példa 2.02 g 7-difenoxifoszforilamíno-3-metil-8-oxo-2- -(2.2,2-triklór-etoxikarbonil)-5 -tia-1 -aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént és 1,035 cm3 bisz(dimetilamino)-terc.butoxi-metánt 25 cm3 vízmentes dioxánban oldunk, az oldatot 1 órán át 60 °C-on kevertetjük, majd a reakcióelegyet 100 cm3 etilacetáttal és 100 cm3 desztillált V'zzei hígítjuk. A szerves fázist háromszor mossuk 100 cm3 desztillált vízzel, majd -100 cm3 telített nátriumklorid oldattal és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on szárazra pároljuk be, majd (0,04-0,06 mm) szemcseméretű) szilikagél oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 2,2 cm) kromatografáljuk. Az eluálást 50 kPa nyomáson végezzük etilacetáttal és 60 cm3-es frakciókat fogunk fel. A tiszta terméket tartalmazó 12-20. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on szárazra pároljuk. 1,4 g narancsszínű habot kapunk, amely főként. 3-(2-dimetilamino-vinil)-7-difenoxifoszforilamino-8-oxo-2- (2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) tartalmaz és amelyet 20 cm3 (50:50 térfogat aranyű) metilénklorid-etiléter elegyből való kristályosítással tisztíthatjuk. 0,7 g 3-(2-dimetilamino-vinil)-7-difenoxifoszforilamino-8-oxo-2-(2,2,2-triklór-etoxikarbonil)-5- -tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént kapunk (E izomer), sárga kristályok alakjában, op. : 120 °C. A 7-difenoxifoszforilamino-3-metil-8-oxo-2-f2,2, 2-triklór-etoxikarbonil>5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én az A.Morimoto et al. (J.C.S. Perkin I, 1109, 1980) által leírthoz hasonló módszerrel állítható elő, a 7-amino-3-metü-8-oxo-2-(2,2,2-trikIór-etoxikarbonilV5-tia-1 -aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én difenoxifoszforilkíoriddal való foszforilezésévcl. A 7-amino3-metil-8-oxo-2-(2,2,2-tiiklór-etoxikarb onil)-5-tia.l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-én 'a 2,243.242. sz. nyflvánosságrahozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésben leírt módszerrel állítható elő. 10. példa 2,32 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-difenoxifoszforilamino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza- biciklo(4.2.0)okt-2- -ént 30 cm3 N,N-dimetilformamídban oldunk, az oldathoz 80 °C-on hozzáadunk 118 cm3 bisz-dimetilamino-terc.butoxi-metánt, a reaKáóelegyet 5 percen át 80 °C-on tartjuk, majd 150 cm3 etilacetáttal és 150 cm3 vízzel hígítjuk. A szerves fázist ötször mossuk 100 cm3 desztillált vízzel és 100 cm3 telített nátriumklorid oldattal és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kapott maradékot csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 °C-on szárazra pároljuk be majd (0,04—0,06 mm szemcseméretű) szilikagél oszlopon (magassága: 30 cm, átmérője: 3,4 cm) kromatografáljuk. Az eluálást 50 kPa nyomáson végezzük, 50;50 térfogatarányú ciklohexán-etiiacetát eleggyel; 60 cnr-es frakciókat fogunk fel. A 17.—25. frakciót ékesítjük és csökkentett nyomáson (4 kPa), 30 C-on 100 cm3 végtérfogatra pároljuk be. Az oldatot 1 órán át 10 °C-on kevertetjük. A kivált kristályokat elkülönítjük, kétszer mossuk 30 cm3 50:50 térfogat-arányú ciklohexán-etiiacetát eleggyel és szárítjuk. 0,38 g 2-benzhidriloxikarbonil-3- (2-dimetil-amino-viníl)-7- -difenoxifoszforilamino-8-oxo-5-tía-l-aza-biciklo(4.2. 0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, op : 226 °C. A 2-benzhidriloxikarbonil-7-difenoxifoszforilamino -3 -m etil-8 -oxo-5 - da-1 -aza-bici klo(4.2.0)okt- 2-én az A. Morimoto et. al. által leírthoz (J.C.S. Perkin I, 1109, 1980) hasonló módszerrel állítható elő, a 7- -amino3-metil-8-oxo-5-tia-l^za-biciklo(4.2.0)okt-2-én difenoxifoszforilklonddal végzett foszforilezésével; a kapott termék narancsszínű hab. IV spektrum (KBr), a jellemző sávok helye (cm'1): 1780, 1720, 1590, 1490,1210,1180,945, 755,700. A 7-amino-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(^.2.0)okt-2-én a 2.243.242. sz. nyflvánosságrahozott NSZK- beli szabadalmi bejelentésben leírt módszer szerint állítható elő. Felhasználási példa A 6. példa szerinti termék a következőképpen használható fel. 5,1 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-dietoxifoszforilamino-3- (2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5- tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) 54 cm3 otilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenziót 1 óra 45 percen át 27 cm3 1 N sósavval kevertetjük. A szerves fázist dekantáljuk és 60 cm3 telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, majd 60 cm3 telített nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson (4 kPa), 35 °C-on szárazra pároljuk. 4,9 g 2-benzhidriloxikarbonil-7-die toxifoszforilamino-8-oxo-3 - (2-oxo-etil)-5 -tia-1 -aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént kapunk, sárga hab alakjában. IV spektrum (CHBr3),- a jellemző sávok helyei (cm"')• 3380, 2730, 1780, 1490, 1440, 1245, 1020, 970,755,740. Proton-NMR spektrum (CDC13, 350 MHz, delta ppm-ben, J Hz hm): 1,34 és 1,37 (2t, J= 7, 2x3H (CH3CH20)jPü-), 3,22 és 3,55 (2d, J= 18, 2H, -SCHj-), 3,57 és 3,61 (2d, J% 10,5, 2H, -CHjCHO), 3,67 (t, J= 10, 1H, -NH-), 4,07-4,23 (mt, 4H, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
