186559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 186.559 2 sz, belga szabadalmi leírásban ismertetett módon járhatunk el. Egyébként magától értetődő, hogy ha a XXII általános képletű termék R csoportja hídroxi, szulfo, szulfinil vagy szulfonil jelentésű, előnyösen olyan XVII általános képletű terméket alkalmazunk, amelyben n= 0. A XXII és XVII általános képletű termékek reakcióját általában egy bázis, például egy piridin vagy egy XX általános képletű tercier szerves bázis jelenlétében hatjuk végre. Például alkalmazhatunk diizopropil-etiiamint vagy dietü-fenilamint. Ha a XXII általános képletű tiolt só alakjában alkalmazzuk, nem szükséges az előbbiekben meghatározott szerves bázis jelenlétében végezni a műveleteket. Előnyösen szerves oldószerben, például dímetilformamidban, tetrahidrofuránban, metanolban vagy acetonitrilben vagy ilyen oldószerek elegyében végezzük a műveleteket. Ugyancsak eljárhatunk egy lúgos hidrogénkarbonát jelenlétében, az előbbiekben említett oldószerek valamelyikében, adott esetben víz jelenlétében. —20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten dolgozunk, a hőmérsékletet ugyanis az alkalmazott tioltól függően kell megválasztanunk. Ugyancsak az alkalmazott tioltól függően a reakcióidő 5 perc és 48 óra között váltakozhat. Adott esetben nitrogén atmoszférában végezzük a műveleteket. Az oxid redukcióját és a védőcsoportok eltávolítását adott esetben az előzőekben leírt módon vagy a 883.416. sz. belga szabadalmi leírás szerint hajtjuk végre. Ezután egy XXIV általános képletű 7-ainÍno-cefalosporínt állítunk elő — e képletben n, R2 és R jelentése a XXIII általános képlettel kapcsolatban megadott - olymódon, hogy egy XXIII általános képletű termékből eltávolítjuk az (R, )2P(0)-csoportot vagy adott esetben egyidejűleg eltávolítjuk az (Rj)2P(0)csoportot és a többi védőcsoportot. A reakciót ugyanolyan körülmények között hajtjuk végre, mint amelyeket a XXI általános képletű 7-amino-cefalosporínok előállításával kapcsolatban az előbbiekben ismertettünk. A IX általános képletű termékek ezt követően a 883.416. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő. A találmány szerinti új termékek fizikai módszerekkel, így kromatografálással és főként kristályosítással tisztíthatok. Az 1 általános képletű új termékek, amelyek a szintézis közti termékeiként használhatók fel, különösen azzal összefüggésben tarthatnak számot érdeklődésre, hogy kristályosíthatok. Az 1) pontban adott meghatározásnak megfelelő IX általános képletű cefalosporin-származékok és gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóik, amelyeket a 883.416. sz. belga szabadalmi leírás ismertet — különösen érdekes an ti bakteriális tulajdonságokat mutatnak. A II) pontban meghatározott IX általános képletű cefalosporin származékokat a 4.065.620. sz. Amerikai Egyesült Áilamok-beli szabadalmi leírás ismerteti azzal kapcsolatban, hogy ezek antibakteriális tulajdonságokat mutatnak, illetőleg közti termékként alkalmazhatók antibiotikumok előállítására. Különösen értékesek azok az I általános képletű termékek, amelyekben R, jelentése -OZj csoport, ahol Z, jelentése 1 vagy 2 szénatomos alkü- vagy férnie söpört, R2 jelentése a fenti és R3 és R4 azonos vagy különböző, mégpedig 1 vagy 2 szénatomos alkücsoportot jelent vagy a hordozó nitrogénatommal együtt piperidinogyűrűt képez, nevezetesen a következők: 7-dimetoxifoszforilamino-3-(2-dimelil amino-vinil> -2 (4-metoxi-benziloxikarbonil)- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)-okt-2-én, E izomer; 7-dime toxi fősz qorilamin o -3 - (2-dimetilamino-vinil)-2 (4-nitro-benziloxikarbonil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0>okt-2-én, E izomer; 7-dimetoxifoszforilamíno- 2- (4-nitro-benziloxikarbonil>8-oxo-3- (2-piperidino-viiul)- 5-tia-l-aza-biciklo(4. 2 0)-okt-2-én, E izomer; 2-benzhidriloxikarbonil- 7-dietoxifoszforilanüno-3- -U-dimetUamino-vinil) -8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2. 0)okt-2-én, E izomer. A következő példák, amelyeket nem korlátozó jelleggel közlünk, a találmány gyakorlati kivitelezését mutatják be. Ezekben a példákban a terméket a Chemical Ybstracts nevezéktana szerint jelöljük. A találmány szerinti valamennyi termék a XXV általános rész-képlet szerinti sztereokémiái tulajdonságokkal rendelkezik. 1. példa 2 g 2-benziloxikarboiül-7-dimetoxifoszforilamino-3-ineti]- 8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént 20 cm3 N,N-dimetüformamidban oldunk, az oldathoz 80 °C-on hozzáadunk 1,45 cm3 bisz-dimetilaminoterc.butoxi-metánt, a reakcióelegyet 5 percen át 80 °C-on kevertetjük és hozzáadunk 100 cm3 etilacetátot. Az elegyet négyszer mossuk 50 cm3 desztillált vízzel, majd kétszer 25 cm3 telített nátriumkloridoldattal. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson (4 kPa) 30 °C-on szárazra pároljuk. 1,1 g barnásvörös szilárd kristályos anyagot kapunk, amely főként 2-benziloxjkarbonil-7- dimetoxifoszforüamino-3- (2-dimetiiamíno-viníl)-8- -oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-énből (E izomer) áll. Ez a termék etilacetatból kristályosítható át; ilymódon 0,5 g tiszta 2-benziloxikarbonil-7-dimetoxifoszforilamino-3- (2-dimetilamino-vinil)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént (E izomer) kapunk, sárga kristályok alakjában (op.: 204—205 °C), A 2-benziloxikarbonÜ-7-dimetoxifoszforilamino-3 - -metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)okt-2-ént az A. Morimoto et al. (J.C.S. Perkin I, 1109, 1980) által leírthoz hasonló módszerrel, a 7-amino-2-benziloxikarbonil-3-metil-8-oxo -5-tia-l -aza-bicildo(4.2.0)okt-2-én dímetoxifoszforilkloriddal való foszforilezésével. Ez narancs színű kristályos szilárd anyag, op.: 126-128 °C. A 7-amino-2-benziloxikarboniU-metil-8-oxo-5:tia-l-aza-bicikio(4.2.0)okt-2-én a 2.709.292. sz. nyílvánosságrahozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésben ismertetett módszerrel állítható elő. 2. példa 3,5 g 7-dimetoxifo$zforilamino-2-(4-metoxi-benziloxikarbonil)- 3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo(4.2.0)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
