186559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-karbonsav-származékok előállítására
1 186.559 2 egy adott esetben halogénatommal vagy alkil- vagy nitrocsoporttal helyettesített fenilcsoport és R'/j jelentése Ru-éval azonos vagy acil-metil-, 2-acil-etü-, 2-acil-propil-, alkoxikarbonil-metil-, 2-alkoxikarbonil-etil- vagy 2-aIkoxikarbonil-propilcsoport -, olymódon, hogy egy halogénezőszert vagy egy R',3S03H vagy R'/í-COOH általános képletű sav aktívát alakját - amely XIXa, XlXb, XIXc vagy XlXd általános képletű és e képletekben R'13 és Rí3 jelentése az előzőekben megadott és Hal jelentése halogénatom - egy XVIa vagy XVIb általános képletű termékkel vagy ezek izomer-elegyeivel reagáltatjuk, a kapott szulfoxidot adott esetben redukáljuk és adott esetben eltávolítjuk a sav funkció védőcsoportját, ha olyan XVII általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelynek sav funkciója szabad. Áltálában egy XX általános képletű tercier bázis jelenlétében hajtjuk végre a műveleteket — e képletben X, Y és Z jelentése alkil- vagy fenilcsoport vagy közülük kettő gyűrűt képez a hordozó nitrogénatommal (ilyen például a trietilamin vagy az N JN-dimetilanilin), klórozott szerves oldószerben (például metilénkloridban), észterben (például etilacetátban), éterben (például dioxánban, tetrahidrofuránban), amidban (például dimetilacetamidban, dimetilformamidban vagy hexametil-foszfortriamidban), acetonitrilben, N-metil-pirrolidonban vagy ezen oldószerek elegyében vagy közvetlenül egy bázisos oldószerben, amilyen a piridin, vagy ha R! 3 jelentése halogénatomtól eltérő, vizes-szerves közegben dolgozunk egy lúgos kondenzáltatószer jelenlétében (amilyen egy lúgos hidrogénkarbonát, például nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát), —78 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. A reakciót adott esetben nitrogén atmoszférában hajtjuk végre. Ha olyan XVII általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelyben R13 jelentése halogénatom, a halogénezőszereket a halogénezett foszfor-származékok közül választhatjuk ki, amilyenek a következők:- addíciós halogén- és triarilfoszfit-vegyületek,- foszfortriklorid, foszforoxiklorid, foszforpentaklorid, diklór-trifenil-foszforán vagy a katechil-triklór-foszforán, ha R33 jelentése klóratom vagy- foszfortribromid, foszforoxibromid, foszforpentabromid vagy katechil-tribróm-foszforán, ha RJ3 jelentése brómatom. Ha foszfortrikloridot (vagy foszfortribromidot) alkalmazunk, ezt egy XVIa általános képletű termékkel reagáltatjuk. A katechil-triklór- (vagy -tribróm-) -foszforánt in situ is előállíthatjuk, H. Gross és U. Karsch (J. Prakt. Chem. 29,315, /1965/) módszere szerint. Az addíciós halogén- és triarilfoszfit-vegyületeket — „melyek in situ képezhetők - a következő irodalmi helyek ismertetik és ezek az alábbi iratokban említett módszerek szerint állíthatók elő; H.N. Rydon, B.L. Tonge,- J. Chem. Soc. 3043, (1956); J. Michalski et al.; J. Org. Chem. 45, 3122, (1980) vagy a 881.424. sz, belga szabadalmi leírás. A XVII általános képletű halogénezett száramzékok előállítását vízmentes közegben végezzük. Az S-oxid redukcióját a 2.637.176. sz. nyílvánosságrahozott NSZK-beli szabadalmi bejelentésben leírt körülmények között végezhetjük. A karboxicsöpört védőcsoportjainak eltávolítását a következők szerint végezhetjük: — terc.butil-, p-metoxibenzil- vagy benzhidrilcsoport esetében : savas közegben való kezeléssel. Előnyösen trifluorecetsavat használunk, mimellett 0 °C és 20 °C között dolgozunk, vagy vízmentes vagy vizes hangyasavat, ortofoszforsavat vagy polifoszforsavat vagy p-toluolszulfonsavat vagy metilszulfonsavat alkalmazunk acetonban vagy acetonitrilben, 20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten. A benzhidrilcsoport esetében anizol jelenlétében végezhetjük a műveleteket. — a metoximetilcsoport esetében: híg savas közegben való kezeléssel, — a p-nitrobenzil-csoport esetében: redukcióval (például ecetsavas közegben cinkkel végzett kezeléssel vagy hidrogenolízissel) A XVII általános képletű termékeket a továbbiakban a következő módszerek valamelyikével kezelhetjük, a IX általános képletű 3-tiovinil-cefalosporinok előállítására ,A) XXI általános képletű 7-amino-cefalosporinok előállítására — e képletben R2 és Ri3 jelentése az előbbieknek felel meg és a kettőskötés helye, valamint a 3-helyzetű helyettesítő konfigurációja ugyanaz, mint a XVII általános képletű termék esetében — egy XVII. általános képletű termékből eltávolítjuk az (Rí )îP(0)-csoportot vagy adott esetben egyidejűleg távdítjuk el az (R,)2P(0)- védőcsoportot és R2-t. Az (Rr)2P(0)-csoport eltávolítására bármilyen módszert alkalmazhatunk, amely a foszforil védőcsoportok eltávolítására ismertté vált; ilyeneket ismertet például a 833.619. sz. belga szabadalmi leírás, vagy P. Haake et al.; J. Am. Chem. Soc. 95, 8073, (1973) arra az esetre vonatkozóan, ha (Ri)2P(0)aifenil-foszforil csoport. Ha Rj jelentése 2,2,2-triklór-etoxi- vagy p-nitro-benziloxi-csoport, alkalmazhatunk redukciót, például cinkkel ecetsavas közegben. A IX általános képletű tennékek a továbbiakban a 883.416. sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerek szerint állíthatók elő. B) Egy XXII általános képletű tiolt (vagy egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-sóját) - e képletben R jelentése a IX általános képlettel kapcsolatban az I) vagy II) pontban megadottal azonos és ez a csoport adott esetben védett - egy XVII általános képletű cefalosporin-származékkal vagy ennek izomer elegyeivel reagáltatunk, majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és a védőcsoportokat adott esetben eltávolítjuk. Ilymódon XXIII általános képletű származékokat állíthatunk elő, amelyekben n és R2 jelentése az előbbiek szerinti és R jelentése a fenti. Ha olyan XXIII általános képletű terméket kívánunk előállítani, amelyben R formil- vagy acil-alkil-csoportot tartalmaz, olyan XXII általános képletű tiolt alkalmazunk, amelyben R acetál alakban védett (ahogyan ezt a Xa és Xb általános képletekkel kapcsolatban medratároztuk). Magától értetődik, hogy ha a XXII általános képletű termékben az R csoport hajlamos. arra, hogy reakcióba lépjen, ezt a csoportot ajánlatos védeni, bármely önmagában ismert módszerrel, amely nem változtatja meg a molekula egyéb részeit. R mint amino-, alkiiamino-, karboxi- vagy hidroxi-csoport védelme érdekében például a 883.416. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
