186519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(karbamoil-amino)-4-aril-2-matil-tetrahidro-izokinolin származékok előállítására
1 186 519 2 mázhatunk. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyászati segédanyagokat (pl. nedvesílöszereket, szétesést elősegítő és ízjavító adalékokat, színezőanyagokat, stb.) is tartalmazhatnak. A gyógyászati készítmények előállítása a gyógy- 5 szergyártás önmagukban ismert módszereivel történhet. Az (I) általános képletü vegyületek aktivitását az alábbi tesztekkel igazoljuk: 1. Akut toxicitás, s.c. kezelés után, 96 órás megfi- 10 gyelési idő alatt mért DL50 érték. 2. A Haloperidol^ 13 pmol/kg adagjával kiváltott katalepszíát az egerek felénél gátló s.c. dózis. 3. Az egerek spontán motilitását fokozó vagy csökkentő legkisebb i.p. adag. 15 4. A tetrabenazin 110 pmol/kg adagjával létrehozott katalepszíát az egerek felénél gátló s.c. dózis. 5. A tetrabenazin 79 pmol/kg adagjával kiváltott szemhéjzárat az egerek felénél megakadályozó s.c. mennyiség. . 20 6. A rezcrpin 1,6 p mol/kg adagja után jelentkező végbélhőmérséklet-csökkenést gátló legkisebb s.c. dózis egéren. 7. A dopamin vérnyomásra és pislogóhártyára gyakorolt hatását fokozó legkisebb i.v. adag macskár. 8. A legkisebb, sztereotípiát kiváltó s.c. adag patkányon. 9. A substantia nigra eíektrolitikus sértése után a jellegzetes forgó viselkedést kiváltó adag patkányén. 10. A három héttel korábban petefészekirtott patkányokon 4 napon át 0,073 pmol/kg ösztradiollal való kezeiés után szignifikáns proíaktin-szint csökkenési kiváltó adag. Az alábbi leszt-vegyiileteket alkalmazzuk: A vegyület = 4. példa szerinti vegyidet B vegyidet = 5. példa szerinti vegyület I. táblázat Tesztvegyület Teszt ed2 ed4 1 2 ED TI 3 ED + /-TI 4 ED TI ED 5 TI 6 ED TI A >2049 246 >8 31- >66 90 >23 31 > 66 >205 2,7 B >2566 >214 >12 43- > 60 128 >20 32 >80 86 >30 >U II. táblázat Teszt-Teszt vegyület 7 8 9 10 A 6,1 275 143 B >11 178 107 Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk. 8-(Etil-karbamoil-amino)-4-fenil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-maieinát előállítása 3,6 g (0,015 mól) 8-amino-4-fenil-2-metil-1,2,3,4- 50 tetrahidro-izokinolin, 1,17 g (0,0165 mól) etil-izocianál és 40 ml vízmentes benzol elegyét 2 órán át visszafolyató hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 40 ml kloroformban oldjuk, az oldatot 80 g szilikagéiből 40 ml 55 szén-tetrakloriddal elkészített oszlopra visszük fel, és egymásután 250 ml 10% cs 250 ml 20% elanoll tartalmazó kloroformmal eluáljuk. Az egyesített eluálumokat bepároljuk, a maradékot pelrolélerrel kezeljük. Szilárd terméket kapunk (3,8 g), melyet go 60 ml etanolban 3,5 g (0,029 mól) maleinsavval reagáltatunk. A reakcióelegyet 200 ml éterrel hígítjuk, a hűtéskor kiváló anyagot szűrjük (5,0 g) és 50 ml etanol és 50 ml éter elegyéből átkristályosítjuk. 4,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, op. 6g 137-139 °C (bomlás). A kapott terméket 20 ml 35 etanolból álkristályosítva 3,7 g halványsárga kristályos, cím szerintis vegyületet kapunk, termelés 77%, op. 140 °C (bomlás). Analízis: C23H27N305 képletre (425,49). számított: C%= 64,93; H%= 6,40; N%= 9,88; 40 talált: C%= 65,13 H%= 5,49 N%= 9,92. 2. példa 4-Fenil-2-metiI-8-(n-propil-karbamoil-amino)-1,2 3,4-lelraliidro-izokino!in-maleinát előállítása Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy etil-izocianát helyett n-propil-izocianátot alkalmazunk. Sárgásfehér kristályok alakjában 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, termelés: 53,0%, op.: 149-150 °C. Analízis: C24H2oN305 (439,515) képletre számított: C%= 65,59; H%= 6,65; N%= 9,56; talált: C%= 65,80; H%= 7,08; N%= 9,48. 3. péUla 8-(n-Butii-karbamoil-amino)-4-fenil-2-melil-1,2,3,4-lclrahidro-iz.okinolin-maleinát előállítása Az 1, példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként etilizocianát helyett n-butil-izocianátot alkalmazunk. Fehér por alakjában 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 145 °C (bomlás), termelés: 42%. 3
