186519. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8-(karbamoil-amino)-4-aril-2-matil-tetrahidro-izokinolin származékok előállítására
1 186 519 2 Analízis: C^H^bUOs (453,54) képlet alapján számított: C% = 66,20; H% = 6,89; N%= 9,26; talált: C% = 66,32; H% = 6,37; N%= 9,44. 4. példa 8-(n-Butil-karbamoil-amino)-4-(p-klór-feniI)-2- metil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-maleinát előállítása Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 8-amino-4-(p-klór-fenil)-2-metiI-1,2,3,4- tetrahidro-izokinolint és n-butil-izocianátot alkalmazunk. Sárgásfehér por alakjában 7,8 g cím szerinti vegyületet kapunk, termelés: 32%, op. 134 °C (bomlás). Analízis a C^HjoClNjO; képletre (487,99) számított: C%= 61,53; H% = 6,20; N%= 8,61; Cl% — 7,27; talált: C%°= 60,97; H%= 6,30; N%= 8,64; Cl%= 7,51. 5. példa 8-(n-Bulil-karbamoil-amino)-2-metil-4-(p-tolil)-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-maleinát előállítása Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 8-amino-2-metil-4-(p-tolil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolint és n-butil-izocianátot alkalmazunk. 8,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, termelés: 41,5%. A sárgásfehér porszerü anyag 169 °C-on bomlás közben olvad. Analízis a C25H30ClN3O5 (487,99) képletre számított: C%= 66,79; H%= 7,11; N%= 8,99; talált: C%= 66,30; H%= 7,30; N%= 8,89. 6. példa 8-(n-Butil-karbamoiI-amino)-4-fenil-2-metil-1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-maleinát előállítása 5.2 g (0,02 mól) N-(2-amino-benzil)-l-fenil-2- metil-amino-l-etanol és 2,2 g (0,022 mól) n-butilizocianát 100 ml vízmentes benzollal képezett elegyél 2 órán ál forraljuk, majd a reakcióelegyel vákuumban bepároljuk. 7,2 g, állás közben megdermedő szürkés színű olajat kapunk, mely N-[2-(butil-karbamoil-amino)-benzil]-1 -fenil-2-metilamino-l-etanol. 7.2 g, az előző bekezdés szerint előállított nyers terméket 100 ml metilén-dikloridban oldunk, az oldatot keverés és hűtés közben 2-6 °C-on 45 perc alatt 4,4 ml tömény kénsavhoz csepegtetjük, majd a reakcióelegyet 6 °C-on 30 percen át keverjük, 100 g jégre öntjük, 30 s%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és 4x 100 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumokat vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 5,4 g sárgásfehér szilárd anyagot kapunk, amelyet 30 ml etanoiban oldunk és 2,75 g (0,0235 mól) maleinsavat adunk hozzá. A reakcióelegyhez részletekben 300 ml étert adunk, lehűtjük, a kiváló anyagot szűrjük. A sárgásfehér terméket etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk. Fehér por alakjában 6,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, termelés: 61,6%, op.: 145 °C. A termék a 3. példa szerint előállított vegyülettel azonos. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 8-(karbamoilamino)-4-aril-2-metil-tetrahidro-izokinolin-származékok (mely képletben R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport és R1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport) és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű 8-amino-4-aril-2-metil-tetrahidro-izokinolin-származékot (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű izocianáttal reagáltarunk (mely képletben R jelentése a fent megadott); vagy b) valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben R és R1 jelentése a fent megadott) gyürüzárunk; majd kívánt esetben egy, az a) vagy b) eljárás szerint előállított (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savval képezett addíciós sójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót aromás szénhidrogénben végezzük el. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy reakcióközegként benzolt alkalmazunk. 4. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás és a 2-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót melegítés közben, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezzük el. 5. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a gyűrűzárást savas katalizátor jelenlétében végezzük el. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként valamely ásványi savat vagy Lewis-saval alkalmazunk. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy savas katalizátorként kénsavat alkalmazunk. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a reakciót 0-6 °C-on végezzük el. 9. Az 1. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás foganatosítási módja, R helyén n-butilcsoportot és R1 helyén p-helyzetű metilcsoportot vagy klóratomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és maleinátjaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) R1 helyén p-helyzetü klóratomot vagy metilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet n-butil-izocianáttal reagáltatunk; vagy b) R helyén n-butil-csoportot és R1 helyén p-helyzetü klóratomot vagy metilcsoportot tar-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
