186514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin előállítására
1 2 I. példa 13-Di-0-benzU-glicerin előállítása 100 g (2,08 mól) nátrium-hidridet (ásványolajjal készült, 50%-os diszperzió) kétszer átmossuk 1 liter hexánnal, majd nitrogéngáz atmoszférában szárítjuk. 1 3 liter vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá, majd ezt követően 400 ml benzil-alkoholt, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 °C alatt maradjon. A benzil-alkohol hozzáadása 2 órát vesz igénybe. Ezután 923 g (1 mól) epiklórhidrint csepegtetünk hozzá 30 perc alatt, jeges hűtés közben, hogy a reakcióhőmérsékletet 40 °C alatt tartsuk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük 21 °C-on, majd 2,5 óra hosszat 50 °C-on. Ezután a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot 2,5 liter dietil-éterben oldjuk. A szerves oldatot 2 liter vízzel, majd 2 liter 2%-os sósav-oldattal, 2 liter 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 1 liter nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olajat desztilláljuk. 147,8 g 1,3-di-0-benzil-ghcerint kapunk, amely 133,3 Pa nyomáson 170—180 °C-on forr. II. példa 13-Di-0-benzil-2-0-(klór-metü)-g)icerin előállítása 15 g (55 millimól) 1,3-di-0-benzil-glicerin (amelyet az I. példa szerint állítunk elő) és 3,3 g (110 millimól) paraformaldehid 175 nil 1,2-diklór-etánnal készített oldatába 0 °C hőmérsékleten száraz sósavgázt buborékol ta tunk 1,5 óra hosszat. Az oldatot bedugaszolt lombikban 4 °C-on tároljuk 21 órahoszszat, azután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, miközben 21 °C-ra melegítjük, majd szárítjuk és bepároljuk. 17,5 g 1,3-di-0-benzil-2-0-(klór-metil)-glieerint kapunk. III. példa 2-0-(Acetoxi-metil)-l ,3-di-0-benzil-gUcerin előállítása 173 g (55 millimól) l,3-di-0-benzil-2-0-(klór-metil)-glicerin (amelyet a II. példa szerint állítunk elő) 400 ml dímetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on, szárítócső alatt hozzáadunk 6 g nátrium-acetátot. Az oldatot 21 °C-ra melegítjük és 15 órahoszszat keverjük mágneses keverő segítségével. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot 450 g dietil-éterben oldjuk, az éteres oldatot egyszer 750 ml vízzel, majd kétszer 250 ml vízzel, végül egyszer 250 ml nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 19 g 2-0-(acetoxi-metil)-l ,3-di-O-benzil-glicerint kapunk olaj alakjában. JV. példa N2,9-Diacetil-guanin előállítása 20 g (0,132 mól) guaninhoz 300 ml ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az elegyet lehűtjük és az ecetsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot dimetil-szulfoxídból átkristályosítjuk és így 25,6 g N2,9-diacetil-guanint kapunk. V. példa a) N2 -Acetil -9 -( 1,3 -dibenzil oxi -2-propoxi -metil)-guanin előállítása 15,61 g (66 millimól) N2,9-diacetil-guanin (amelyet a IV. példa szerint állítunk elő), 19 g (55 millimól) 2-0-(acetoxi-metil)-l ,3-di-0-benzi]-glicerint (amelyet a 111. példa szerint állítunk elő) és 0,5 g bisz(p-nitro-fenil)-foszfát, továbbá 150 ml dietil-éter elegyét szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert lepároljuk és a maradékot 1,5 óra hosszat nitrogéngáz-áramban 175 °C hőmérsékletű olajfürdőben tartjuk. Az így kapott terméket oszlopkromatográfiával, ahol eluálószerként metanol és diklór-metán 1 9 arányú elegyét alkalmazzuk, majd etilacetátban végzett átkristályosítással tisztítjuk és így 4,75 g N2- -acetil-9-(l ,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil )-guanint kapunk, op.: 145-146 °C. b) N2-Acetil-9-l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin előállítása 4,64 g (9,67 millimól) N2-acetil-9-(1,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil)-guanin 150 ml metanol és 40 ml víz elegyével készült oldatához 3,1 g 20%-os palládiumhidroxid/szén katalizátort adunk 10 ml vízzel készült szuszpenzió alakjában. Az elegyet Parr hidrogénező berendezésben 4,7.105 Pa nyomáson 38 óra hosszat hidrogénezzük, majd celite szűrési segédanyagon át szüljük és a szűrletet bepároljuk. A kapott fehér anyagot metanol és etilacetát elegyéből átkristályosítjuk. 1,4 g N2-acetil-9-(l,3-dihidroxi-2- -propoxi-metil)-guanlnt kapunk, op. 205-208 °C. Az anyalúgot 150 ml metanol és 50 ml víz elegyében, 1 g 10%-os palládium/szén katalizátor hozzáadásával 4,14.105 Pa nyomáson 47 óra hosszat tovább redukáljuk. összesen 2,11 g N2-acetiI-9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk. 1. példa 9-(l ,3-Dihidroxi-2-propoxi-metÜ)-guanin előállítása 721,9 mg (2,4 millimól) N2-acetil-9-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metií)-guanint 50 ml metanolos ammóniaoldattal 21 °C hőmérsékleten 17 óra hosszat keverünk. (A metanolos ammóniaoldatot úgy állítjuk elő, hogy metanolt 0 °C-on ammóniával telítünk). A reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó fehér anyagot metanolból átkristályosítjuk. 582,3 mg 9-(13-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk, op.: 250 °C (bomlik). 186.514 5 10 •5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
