186514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin előállítására
1 2 2. példa Az acilcsoport és a benzilcsoportok egyidejű eltávolítása 0.31 g (0,65 mmól) N2-acetiI-9-(l ,3-dibenziloxi-2- -propoxi-metil)-guanin 10 ml ammónia és 0,1 ml etanol elegyével készített oldatát visszafolyatás közben forraljuk és addig adunk hozzá nátriumot míg az oldat kék nem marad. A reakcióelegyhez 0,3 g ammónium-kloridot, majd metanolt adunk és a kapott oldatot bepároljuk. A maradékot vízből átkristályosítjuk, ilymódon 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk, op.: 250 °C (bomlik). 3. példa A benzil-védőcsoportok lehasítása katalitikus hidrogénezéssel 0,87 g (2 mmól) 9-(l,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil)-guanint 20 ml etanol és 10 ml ciklohexán elegyével készített oldatához 1 g 20%-os palládium-hidroxidos aktívszén katalizátort adunk és az elegyet 24 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk és forrón leszűrjük. A szűrletet lehűtjük és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ilymódon 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-gua lint kapunk, op.: 250 °C (bomlik). 4. példa A benzil-védőcsoportok eltávolítása Lewis-sawal 0,87 g (2 mmól) 9-(l,3-dibenziloxi-2-propoxi-metil)-guanin 100 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten 4 mmól bór-tribromidot adunk és az elegyet 24 óra hosszat állni hagyjuk, majd 5 ml metanolt adunk hozzá és bepároljuk. A maradékot 20—20 ml metanollal kétszer mossuk, majd vízből átkristályosítjuk. Ilymódon 9- -(1,3-hidroxi-2-propoxi-metil)-guanint kapunk, op.: 250 °C (bomlik). 5. példa Nátriumsó előállítása 9-(l ,3-Dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanint mólekvivalens mennyiségű nátrium-hidroxidot tartalmazó vizes oldatban oldunk. Az oldat liofilizálásával fehér por alakjában kapjuk a 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metill-guanin -nátriumsót. UV: = 265 nm„ 2 = 11400. max 6. példa N-Acilszármazék közvetlen átalakítása sóvá 089 g (3 mmól) N2-acetil-9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin 40 ml metanollal készített oldatához 10 ml tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk és az elegyet 24 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk és a maradékot vákuumban megszárítjuk. A maradékot 0,12 g (3 mmól) NaOH vízzel készített oldatában oldjuk, az oldatot megfagyasztjuk és liofilizáljuk, ilymódon 9-(l,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin-nátriumsót kapunk fehér por alakjában. 7. példa A bázis felszabadítása alkálifémsóból 9-(l ,3 -Dihi droxi -2 -propoxi -me til )-guanin -ná triumsót minimális mennyiségű vízben ddunk és az oldat pH-értékét híg vizes sósavoldattal 7-re állítjuk be. A 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin bázis kristályos alakban válik ki az oldatból, op.: 250 °C (bomlik). 8. példa Nátriumsó átalakítása káliumsóvá 0,83 g (3 mmól) 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin 10 ml vízzel készített oldatához 0,48 g (9 mmól) ammónium-kloridot adunk és a kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük. A kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük és megszárítjuk. Ezt a kristályos terméket 0,17 g (3 mmól) kálium-hidroxid 100 ml vízzel készített oldatában oldjuk, az oldatot megfagyasztjuk és L'ofilizáljuk, ilymódon 9-(l ,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin-káíiumsót kapunk. 9. példa Gyógyszerkészítmények előállítása Ez a példa az (I) képletű vegyületet vagy annak valamely gyógyászati szempontból elfogadható sóját hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények összetételét és előállítási módját szemlélteti. A) Gyógyszerkészítmény helyi kezelésre Hatóanyag 0,2—2 g Span 60- g Tween 60 2 g Ásványolaj 5 g Petrolátum 10 g Metil -parabén 0,15g Propil-parabén 0,05g BHA (butilezett hidroxi-anizol) 0,01g Víz ad 100 ml A felsorolt komponenseket, a víz kivételével, elegyítjük, és keverés közben 60 °C-on melegítjük. Annyi vizet adunk hozzá 60 °C-on erőteljes keverés közben, hogy 100 g krémet kapjunk, amelyet szobahőmérsékletre hűtünk. Az alábbi gyógyszerkészítmény intrapeiitoneális és intramuszkuláris befecskendezésre alkalmas. B)Ip. és im. gyógyszerkészítmény Hatóanyag o; >g Propilénglikol 20 g Poliedlénglikol 20 g Tween 80 1 g 0,9%-os ndtriumklorid-oldat ad 100 ml A hatóanyagot propilénglikolban, polietiléngliko! 400-ban és Tween 80-ban oldjuk. Ezután annyi 0,9%-os nátriumklorid-oldatot adunk hozzá keverés közben, hogy 100 ml oldatot kapjunk, amelyet 0,2 mikron pórusméretű membránszűrőn szűrünk, és 186.514 5 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 6
