186514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin előállítására
1 2 hidriddel, előnyösen azonban ecetsavanhidriddel melegítjük, visszafolyató hűtő alatt forralva 10—24 órán át, célszerűen 12—18 órán át. A (VII) általános képletű N2,9-diacil-guanint az (V) általános képletű vegyülettel reagáltatva alakítjuk a (Vili) általános képletű vegyületté. A reagáltatást végezhetjük oldószer nélkül vagy oldószerbien, például dioxánban vagy szulfolánban, katalitikus menynyiségű sav, például bisz(p-nitro-fenil)-foszfát, toluol•szulfonsav, metil-foszfonsav vagy diklór-ecetsav jelenlétében 75-200 °C, célszerűen 110-180 °C közötti hőmérsékleten. Katalitikus mennyiségben vett savként különösen előnyösen bisz(p-nitro-fenil)-foszfátot használunk. A reagáltatáshoz általában 0,8-1,2 mól (V) általános képletű vegyületet hasz-, nálunk a (VII) általános képletű vegyület minden móljára. A (VIII) általános képletű vegyületből egyszerre is eltávolíthatjuk az összes védőcsoportot, vagy először az adott esetben helyettesített benzilcsoportot távolítjuk el és utána az acilcsoportot, vagy megfordítva, először az acilcsoportot távolítjuk el, és utána az adott esetben helyettesített benzilcsoportot. Ha a (VIII) általános képletű vegyületből először az R’ védőcsoportokat távolítjuk el, különböző módszereket alkalmazhatunk: katalitikus hi drogéne zést, Lewis-savakkal végzett reagáltatást vagy acetolízist. Bármelyik módszert alkalmazzuk is, a (IX) általános képletű vegyületet kapjuk. A katalitikus hidrogénezést hidrogénező katalizátor, például vivőanyagra, így szénre felvitt palládium, platina, ródium vagy nikkel jelenlétében végezzük, s a (IX) általános képletű vegyület szempontjából közömbös oldószert alkalmazunk. Hidrogént vezetünk az oldatba 1.10s -13,8.10s Pa, előnyösen 2.10s-5,5.10s Pa közötti nyomáson. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0-50 °C. Előnyösen ügy járunk el, hogy palládium/szén katalizátor szuszpenzióját hozzáadjuk a (VIII) általános képletű vegyület oldatához. Oldószerként valamely vizes, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanolt, előnyösen vizes metanolt alkalmazunk. Az (I) képletű vegyületet a (IX) általános képletű vegyület dezacilezésével állíthatjuk elő. Ennek során önmagában ismert módon távolítjuk el az R védőcsoportot. Az R csoport eltávolítása történhet szolvolízissel, amelynek során egy alkalmas oldószer visszaállítja a guanin gyűrűrendszer 2-es helyzetében a szubsztituálatlan aminocsoportot. Az alkalmas oldószerek közül például a vizet és az 1-4 szénatomos alkanolokat említhetjük meg. A szolvolízist kivitelezhetjük savas vagy bázikus körülmények között. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0-50 °C, előnyösen 10—30 °C között van. Különösen előnyös a 15—25 °C közötti hőmérséklettartomány. Célszerű a bázikus körülmények között kivitelezett szolvolízis. Alkalmas bázisok például az alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok vagy az ammónia. Oldószerként célszerűen kisszénatomszámú alkanolokat alkalmazunk. Különösen előnyös oldószer a metanol. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (IX) általános képletű vegyület és a bázis oldatát 1-36 órán át, előnyösen 10-24 órán át keverjük 10—30 °C, célszerűen 15-25 °C közötti hőmérsékleten. Abban az esetben, ha először az R acilcsoportot távolítjuk el a (VIII) általános képletű vegyületből, a fentebb leírt módon járhatunk el. A (X) általános képletű vegyületből az R’ védőcsoportot önmagában ismert módon távolíthatjuk el, például katalitikus hidrogénezéssel, Lewis-savakkal való reagáltatással vagy acetolízissel, s ekkor az 0) képletű terméket kapjuk. A katalitikus hidrogénezést általában hidrogénező katalizátor, például hordozóra, így szénre felvitt palládium, platina, ródium vagy nikkel jelenlétében, a (X) általános képletű vegyület közömbös oldószerében végezzük. A hidrogéngázt 1.105-13,8.10s Pa, előnyösen 2.10s -5,5.10s Pa nyomáson vezetjük be az oldatba. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0—50 °C. Előnyösen úgy járunk el, hogy palládium/szén katalizátor szuszpenzióját hozzáadjuk a (X) általános képletű vegyület oldatához. Oldószerként valamely vizes, 1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanolt, célszerűen vizes metanolt használunk. A (VIII) általános képletű vegyületből mind az R, mind pedig az R’ csoportot egyetlen lépésben is eltávolíthatjuk, és ekkor közvetlenül az (I) képletű terméket kapjuk. Ennél a találmány szerinti eljárásváltozatnál úgy járunk el, hogy a (VIII) általános képletű vegyület kis feleslegben alkalmazott nátrium cseppfolyós ammóniával készült oldatával forraljuk (-25 és -40 °C közötti hőmérsékleten). Az oldathoz kis mennyiségű protonforrást adunk, amely például 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanol, előnyösen etanol vagy metanol lehet. Végül az ammóniát lepároljuk, a maradékot pedig ammónium-kloriddal trituráljuk. A visszamaradó anyag az (!) képletű vegyület. Az (I) képletű vegyület gyógyászati szempontból elfogadható sóit olyan módon állítjuk elő, hogy az (I) képletű vegyületet valamely alkalmas savval vagy bázissal reagáltatjuk. Az e célra alkalmas savak és bázisok körét fentebb már ismertettük. A sóképzést valamely alkalmasba reakció szempontjából közömbös oldószerben, 0 C és 50 °C közötti hőmérsékleten vitelezhetjük ki úgy, hogy az (I) képletű vegyület oldatához közelítőleg sztöchiometriás mennyiségű savat, illetőleg bázist adunk. Az (I) képletű bázist sóiból olymódon szabadíthatjuk fel, hogy a savaddíciós sóhoz sztöchiometriás mennyiségű bázist, illetőleg a bázissal képezett sóhoz sztöchiometrikus mennyiségű savat adunk. A reakciót valamely alkalmas oldószerben, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az (I) képletű vegyület sóját kívánt esetben valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható sóvá is átalakíthatjuk. Ebben az esetben a kiindulási só anionját vagy kationját valamely más, gyógyászati szempontból elfogadható anionra, illetőleg kationra cseréljük ki. Az átalakítást rendszerint olymódon végezzük, hogy az oldhatóbb sóból 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten valamely kevésbé oldható sót készítünk, amely azután a reakcióelegyből könnyel elválasztható. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A találmány szerrinti eljárásra vonatkozó példák előtt az I.-V. példában a kiindulási vegyületek, illetőleg közti termékek előállítását mutatjuk be közelebbről. 184 ^14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
