186514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guanin előállítására
1 2 sok, például cytomegalovirus, Epstein-Barr vírus és varicella Zoster vírus. Az (I) képletű vegyületet vagy sóit tartalmazó, állatgyógyászati vagy humán gyógyászati, vírusellenes hatású egyógyszerkészítményeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. A gyógyszerkészítmények ismert vivőanyagokat is tartalmazhatnak. Az alkalmas módszereket és komponenseket a következő irodalmi hely ismerteti: Remington’s Pharmaceutical Sciences, szerkesztő E. W. Martin, Mark Publ. Co., 15. kiadás, 1975. A találmány szerint előállított gyógyszerkészítmények más vírusellenes hatású anyagokat is tartalmazhatnak. A hatóanyag-tartalom általában 0,1—90 súly%. Az (I) képletű vegyületet és sóit beadhatjuk parenterálisan, például intravénásán, intraperitoneálisan vagy intramuszkulárisan, befecskendezéssel, továbbá orálisan, helyi kezeléssel vagy rektálisan, attól függően, hogy a készítménnyel belső vagy külső vírusos fertőzést kívánunk-e kezelni. Belső fertőzések leküzdéséhez az (I) képletű vegyületet vagy sóit orálisan vagy parenterálisan adjuk be, a szabad bázisra számított 0,1—300 mg/kg, előnyösen 1,0—30 mg/kg testsúly mennyiségben. Emberek kezelésénél dózisegységet tartalmazó gyógyszerkészítményeket alkalmazhatunk, amelyeket naponta 1-4 alkalommal adunk be, s a dózisegység 1—250 mg hatóanyagot tartalmazhat. Orális beadáshoz a finom porok vagy granulátumok tartalmazhatnak hígító, diszpergáló és/vagy felületaktív anyagokat, s kiadagolt por alakjában vagy vízben vagy szirup formájában vehetők be. Száraz állapotban kapszulákban is beadhatók. A hatóanyag beadható nemvízes oldatban vagy szuszpenzióban, ahol szuszpendálószerek is jelen lehetnek, tablettában, amely kötőanyagokat és kenőanyagokat is tartalmazhat, vagy vizes szuszpenzióban avagy szirupban, A gyógyszerkészítmények kívánt esetben ízesítő, tartósító, szuszpendáló, sűrítő vagy emulgeáló szereket is tartalmazhatnak. Előnyös a tabletták és a granulátumok alkalmazása, amelyek bevonattal is elláthatók. Parenterális beadáshoz vagy cseppek alakjában történő beadáshoz például szemfertőzések kezelésénél az (1) képletű vegyületet vagy sóit vizes oldatban alkalmazhatjuk, 0,1 —10%, előnyösen 0,1—7% koncentrációban. Az oldat tartalmazhat még antioxidánsokat, puffer anyagokat stb. A szem vagy más külső szövet, például a száj és a bőrfelület fertőzéseinek kezeléséhez a gyógyszerkészítményt helyileg alkalmazzuk a test fertőzött részén, s ehhez általában kenőcsöt, krémet, aeroszolt -.vagy port használunk, előnyösen kenőcsöt vagy krémet. Az (1) képletű vegyidet vagy sói 0,01—10 vegyes %, előnyösen 0,1—7 vegyes %, különösen előnyösen 0,5 vegyes % koncentrációban lehetnek jelen a kenőcsben, amely például vízben oldható kenőcsalapú vagy a krémben, amely például olajfvíz alapú. A szem vírusos fertőzéseit, például a Herpes vírus okozta szaruhártya-gyulladást az (I) képletű vegyü- Iptből készült, nyújtott hatású gyógyszerkészítményiiyel is kezelhetjük. A nyújtott hatású készítménytípusok előállítását például a 4.217.898. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Az (I) képletű vegyületet és sóit tartalmazó gyógy. szerkészítmények emlősállatok, madarak, például csirke és pulyka, valamint hidegvérű állatok, például halak kezelésére is felhasználhatók. A maradar vírusos fertőzései, például a New Castle betegségek, Marek betegség stb. megakadályozhatok és/vagy kezelhetők az (I) képletű vegyülettel és sóival az állatgyógyászatban szokásosan alkalmazott módszerekkel, például úgy, hogy a kikeletlen tojásokat a vegyületet tartalmazó oldatba merítjük, vagy a madarakba befecskendezzük az (I) képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítményt, avagy az (I) képletű vegyületet vagy sóit a táphoz vagy az ivóvízhez adjuk. A behatárolt területen, például medencében, akváriumban vagy tároló tartályban tartott halakat szintén kezelhetjük vírusos fertőzésekkel, például herpeszszerű vírusokkal, mint amilyen a csatorna törpeharcsa vírus, Nerka vírus stb. szemben. A kezelést úgy végezhetjük, hogy a vegyületet közvetlenül a medencében, akváriumban vagy tároló tartályban lévő vízhez adjuk,vagy a tápba bekeverjük. Az, hogy a vegyületeket és a gyógyszerkészítményeket pontosan milyen mennyiségben és milyen módon alkalmazzuk a kezeléshez, természetesen függ a kezelést igénylő személy vagy élőlény állapotától, a kezelés típusától és az orvos megítélésétől. Az (I) képletű vegyidet előállítását az A. reakcióvázlat szemlélteti. A képletekben R és R’jelentése a fent megadott. A (III) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy adott esetben szubsztituált benzilalkohol alkálifémsójának, célszerűen nátriumsójának oldatához (II) képletű epiklórhidrint csepegtetünk 0-100 °C, előnyösen 15-40 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként például dimetil-formamidot, dimetil-acetamidot, hexametil-foszforanúdot, dimetilszulfoxidot, szulfolánt, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk. A reakcióelegyet ezután 10-24 órán át, előnyösen 12—18 órán át keverjük 0—100 °C, előnyösen 20—50 °C közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű vegyületből klórmetilezéssel állítjuk elő a (IV) általános képletű vegyületet. A (III) általános képletű vegyidet és paraformaldehid halogénezett szénhidrogénnel készített és 0— —25 °C-ra, előnyösen 0 °C-ra hűtött oldatába száraz sósavgázt buborékoltatunk. Az oldószerként alkalmazott halogénezett szénhidrogén például diklór-etán, kloroform, diklór-metán vagy 1,1,2-triklór-etán lehet. A sósavgáz bevezetését 0,5-3 órán át, előnyösen 1—2 órán át végezzük, a paraformaldehid oldódásáig. Az oldatot 0—10 °C közötti hőmérsékleten tartjuk 12-48 órán át, előnyösen 0—5 °C-on tartjuk 16-24 órán át. Az (V) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az oldószerben, például dime til-forma mid - ban, tetrahidrofuránban, dimetil-acetamidban, hexametil-foszfortriamidban, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban vagy dioxánban oldott (IV) általános képletű vegyületet alkálifém-acetáttal, például nátriumacetáttaí reagáltatiuk 0-45 °C, előnyösen 0-25 °C közötti hőmérsékleten. Az oldatot 5—24 órán át, célszerűen 10—18 órán át keverjük 10-30 °C, előnyösen 15—25 °C közötti hőmérsékleten. A (VII) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a (VI) képletű guanint 2—20 szénatomos karbonsav-anhidriddel, például ecetsavanhidriddel, vajsavanhidriddel, valeriánsavanhidriddel, kaprilsavan-186514 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
