186510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-analóg előállítására
1 2 let állítható elő. NMR-spektrum (CDQ3): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 5,97 (s,2) 6,0-6,7 (m, 3), és 7,27 (s, 1) ppm-nél, 20. példa 1.1 a ,2,8,8a ,8 b -Hexahidro-8 -(hidroxi -metil)-8a -metoxi-5-nietil-6-[2-(l-pirrolidinil)-etil-arnino]-azirino[2’,3’:3,4]pirrolo[l,2-a]indol4,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 100 mg mitomicin A-ból és 0,2 ml 2-pirrolidono-etil-aminból 7,5 mg (61%) mennyiségben a 200 °C fölötti hőmérsékleteken bomlást szenvedő cím szerinti vegyidet állítható elő. NMR-spektrum (CDC13): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 1,57- 1,92 (m, 4), 2,33-3,03 (m, 8) és 6,92 (t, 1) ppm-nél, 21. példa 1 ,la-2,8,8a,8b-Hexahidro-8-hidroxi-metil)-8a-metoxi-5 -metil-6-(64zokinolinil-amin o)-azirino[2 ’ ,3 ’ : :3,4 Jpirrolof 1,2 -a ]-in dől 4 ,7 -dión -ka rbamát 90 mg mitomicin A-ból és 81 mg 5-amino-izokinolinból az 1. példában ismertetett módon eljárva 28 mg (24%) mennyiségben a 340 °C alatt meg nem olvadó cím szerinti vegyidet állítható elő. NMR-spektrum (CDG3): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 6,8-7.65 (m, 3), 7,85 (d, 1) és 8,55 (d, 1) ppm-nél. 22. példa 1, l a ,2,8,8a ,8b -He xahi dro -8 -(hi droxi-me til )-8a-metoxi-5-metil-6-(5-indazol-amino)-azirino[2 3 :3,4] pirrolo[ 1,2 -a]in dől 4 ,7 -dión -karba m át 90 mg mitomicin A-ból és 666 mg 5-amino4ndazolból az 1. példában ismertetett módon eljárva 35 mg (30%) mennyiségben a 340 °C alatt meg nem olvadó cím szerinti vegyidet állítható elő. NMR-spektrum(CDG3): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 6,8-7.65 (tn, 3) és 8,0 (s, 1) ppm-nél. 23. példa 1 ,la-2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[4-(2,l ,3-benzotiadiazol)-amino]-azirino[2’,3 :3,4]pirrolo-[l,2-a]indol4,7-dion-karbamát A cím szerinti vcgyület az 1. példában ismertetett módon állítható elő. A reakció azonban nem válik teljessé még 19 óra elteltével sem, annak ellenére, hogy az amint fölöslegben használjuk. 50 mg mitomicin A-ból és 300 mg 4-amino-2,l ,3-benzotiadiazoIból így 32 mg (48%) mennyiségben a 139-140 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyidet állítható elő. NMR-spektrum (CDG3 * CD3OD): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 6,6(m, 1), 7,6 (m, 2) és 8,25 (széles s, 1) ppmnél. 24. példa 1.1 a ,2,8,8a ,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi -5 -me til -6-(N -gli cin t)-azirino[2 ’3 ’ :3,4]pirroIo [1,2-a]indol4,7-dion-karbamát (oltalmi körön kívidi vcgyület) Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy egyrészt 40 ml metanolt, másrészt kálium-karbonát helyett 10 ml trietil-amint használunk. így 100 mg mitomicin A-ból és 600 mg glicinből 47,4 mg (42%) mennyiségben a 350 °C alatt meg nem olvadó cím szerinti vegyidet állítható elő. NMR-spektrum (CDG3 + CD3OD): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcs 3,45 (2, 2) ppm-nél. 25. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-ciano-etil-amino)-azirino[2’3’:3,4] pirrolofl ,2-a]indol4,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonát helyett 0,5 ml trietil-amint használunk. így 210 mg mitomicin A-ból és 90 mg 3-amino-pripionitril-fumarátbói 151 mg (65%) mennyiségben a 68-70 *C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyidet állítható elő. NMR-spektrum (CDG3): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,1-2,77 (m, 4) és 6,57 (t, 1) ppm-nél. 26. példa 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(3-pirrolin-l -il)-azirino[2’,3 :3,4] pirrolofl ,2-a]indol4,7-dion-karbamát Lényegében az 1. példában ismertetett módon járunk el, "azonban egyrészt kálium-karbonátot nem használunk, másrészt a kereskedelmi forgalomban kapható 3-pirroün pirrolídin-szennyezésére tekintettel változtatást hajtunk végre. A pirrolidin ugyanis a mitomicin A-val kristályos származékot képez, amelyet a reakcióelegyből szűréssel távolítunk el. A szűrletet azután az 1. példában ismertetett módon dolgozzuk fel, így 100 mg mitomicin A-ból és 1 g kereskedelmi minőségű 3-pirrolinból 30 mg (27%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 85-90 °C-on részleges bomlást szenved, 250 °C alatt azonban nem olvad meg. NMR-spektrum (CDG3): 4,02 ppm-nél a 6-metoxlcsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcs 5,9 (s, 2) ppm-nél. Egyéb abszorpciótól a 3,4-es régióban a 2- -helyzetű protonnak megfelelő csúcs nem különböztethető meg. 27. példa 1,1 a,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-met.il)-8a-metoxi-5-metil-6-(3-tiazolidino)-azirino[2’3’:3,4]pirrolo[l,2-a]indol4,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 250 mg mitomicin A-ból és 0,5 ml tiazolidinből 125 mg (43%) mennyiségben a 105-107 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyidet állítható elő. NMR-spektrum (CDC13): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,62 (széles s, 2), 2,68-3,02 (széles s, 2) és 3,324,02 (széles s, 2) ppm-nél. 28. példa l,la,2,8,8a,8b-Hcxahidro-8-(hidroxi-me(iI)-8a-metoxi-5-metil-6-(4-metii-piperazino)-azirino[2 ,3 :3,4] pirrolofl,2-a]-indol4,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk, így 100 mg mitomicin A-ból és 0,2 ml N-mctil-piperazinból 50 mg (42%) mennyiségben a 84-87 éC olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyidet állítható elő. NMR-spektrum (CDG3); 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 2,27 (s, 3), 2,47 (t, 4) és 2,92 (t, 4) ppm-nél. 186.510 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
