186510. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitomicin-analóg előállítására
1 2 miai eltolódások (5) értékeit ppm-ben adjuk meg. 1. példa 1,1 a ,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-^droxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(2-ciano-l-aziridinil)-azirino[2 ,3’: :3,4]plrrolo[ 1,2-a]4ndol-4,7-dion-karbamát Nitrogénatmoszférában szobahőmérsékleten 100 mg (0,286 millimól) mitomicin A 8 ml vízmentes metanollal készült oldatához hozzáadunk 38,9 mg (0,572 millimól) 2-ciano-aziridint és 30 mg kálium-karbonátot. Amikor a szilikagélen metanol és kloroform 2:8 térfogatarányú elegyével, mint futtatószerrel végzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatban több kiindulási anyag már nem mutatható ki, a reakdóelegyet 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk, majd szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen metanol és kloroform 2:8 térfogatarányú elegyével, mint futtatószerrel preparatív vékonyrétegkromatografálásnak vetjük alá. 33 mg (30%) mennyiségben a 87-89 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapva. NMR-spektrum (CDCI3): a kiindulási anyagban lévő 6-metoxi-csoport 4,02 ppm-nél megjelenő szingulettjének eltűnésével együtt 2,13 ppm-nél (d, 2) és 2,53 ppm-nél (széles s, 1) új jelek jelennek meg. 2. példa 1 ,la,2,8,8a,9b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a- í -metoxi-5 -metil-6 -N-(tiomorfolinil)-azirino[2 ’,3 ’ : :3,4 jpirrolo[l,2-a]indol4,7-dion-karbamát A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így tehát 52 mg mitomicin A-ból és 500 mg tiomorfolinból kapjuk 14 mg (22%) mennyiségben a 90-91 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet. NMR-spektrum (CDCI3): a kiindulási anyagban- lévő 6-metoxi-csoport 4,02 ppm-nél megjelenő szingulettjének eltűnésével együtt 2,8 ppm-nél (m, növekedés 4-gyel) és 3,6 ppm-nél (m, növekedés 4-gyel) új jelek jelennek meg. 3. példa 1 ,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi -5 -metil-6-(l -indolinil)-azirino[2 ’,3 ’ :3,4]pirrolo [1,2-a]indol-4,7-dion-karbamát A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így tehát 100 mg mitomicin A-ból és 69 mg indolinból 45 mg (36%) mennyiségben a 127-135 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3): a kiindulási anyagban lévő 6-metoxi-csoport 4,02 ppm-nél megjelenő szingulettjének eltűnésével együtt 2,85-3,7 ppm-nél (csoportos 4) és 6,15-7,5 ppm-nél (csoportos, 4) jelennek meg új jelek. 4. példa 1 ,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxl-5-metil-6-[6-metoxi-3-aridil)-amino]-azirino [2 ',3 ’:3,4]piroolo[ 1,2-a]-indol-4,7-dion-karbamát A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 100 mg mitomicin A-ból és 2 csepp 3-amino-6-metoxi-piridinből 96 mg (76%) mennyiségben a 260-262 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 4,03 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megtelelő csúcs hiánya, ugyanakkor új csúcsok 3,93 (2, 3), 6,77 (2, 1), 7,26 (d, 1), 7,60 (d,l) és 7,87 (s, 1) ppm-nél. 5. példa 1,1a,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(Tüdroxi-metil)-8a-metoxi-5;metil-6-[(6-metoxi-8-kinolinil)-amino]-azirinoj2 ’ ,3 ’:3,4]pirrolo[ 1,2-a]indol4,7 -dion-karbamát A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett módon állítjuk elő. így 60 mg mitomicin A-ból és 54 mg 8-amino-6-metoxi-kinolinból 26 mg (32%) mennyiségben a 135-145 °C olvadáspontú (bomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk, NMR-spektrum (CDCI3): 4,02 ppm-nél a 6-metoxi-csoportnak megfelelő csúcs hiánya,l ugyankkor uj csúcsok 6,4 (d, 1), 6,67 (d, 1) 7,30 (dd, 1), 8,0 (dd, 1) és 8,90 (dd, 1) ppm-nél. 6. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(3-kinuklidinil-amino)-azirino[2’,3’: :3,4Jpirrolo[l,2-ajindoM,7-dion-karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk, így 100 mg mitomicin A-ból és 3-amino-kinuklidinből (7'3 mg 3-amino-kinuklidin-hidroklorid vizes oldatának nátrium-hidroxiddal végzett kezelése útján állítjuk elő) 86 mg (54%) mennyiségben a 138-146 °C olvadáspontú (bomlik( cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 4,02 ppm-nél a 6-metoxiesoportnak megfelelő csúcs hiánya, 2,8 és 3,8 ppm-nél a csúcsok megerősödése és 1,2 és 2,5 ppmnél új széles csúcsok megjelenése. 7. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-[gatnma-butirolakton-2-il)-aminoj-azirino[2 ’,3 ’ :3,4]pirrolo[ 1,2-ajindoM ,7 -dión -karbarnát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 100 mg mitomicin A-ból és 60 mg alfa-amino-gamma-butirolakton-hidrokloridból 68 mg (57%) mennyiségben a 87—89 °C (bomlik) olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (De-DMSO): 4,02 ppm-nél a 6-metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, ugyanakkor új csúcsok 1,90- 2,87 (m, 2), 3,804,70 (m, .3) és 8,3-9,2 (széles s, 1) ppm-nél.. 8. példa 1 ,la-2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(4-karboxamido-anilino)-azirino[2’, 3’:3,4]pirroIo[l ,2-a]-indol4,7 -dion-karbamát 100 mg mitomicin A-ból és 82 mg 4-amino-benzamidból az 1. példában ismertetett módon 36 mg (28%) mennyiségben a 167—169 °C (bomlik) olvadáspontú cím szerinti vegyület állítható elő. NMR-spektrum (D6-aceton): 4,02 ppm-nél a 6-.metoxicsoportnak megfelelő csúcs hiánya, új csúcsok 6,67 (d, 3) és 7,73 (d, 2) ppm-nél. 9. példa l,la,2,8,8a,8b-Hexahidro-8-(hidroxi-metil)-8a-metoxi-5-metil-6-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-azirino {2 ’, 3 ’:3,4 jpirrolo [ 1,2 -a] 4n dol4,7 -dión -karbamát Az 1. példában ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kálium-karbonátot nem használunk. így 29 mg mitomicin A-ból és 69,4 mg 3,4-dimetoxi-benzil-aminból 29 mg (72%) mennyiségben a 112 °C olvadáspontú (blomlik) cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC13): 4,02 ppm-nél 186.510 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60-3
