186485. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-ciamo-benzil-alfa-izopropil-alfa-fenil-acetát származékok izomer elegyeinek szétválasztására
7 186485 8 kristályok képződnek, előnyösen —50—60 °C-on, még előnyösebben —35—5 °C-on, legelőnyösebben —15— 5 °C-on. Gyakran kívánatos jelentős mennyiségű oltókristály adagolása a kristályosodás sebességének fokozására. Általában előnyös a lényegében tiszta X enantiomer pár, vagy az X enantiomer párban gazdag oltókristályok alkalmazása, habár használható bármelyik diasztereomer is külön-külön az X enantiomer pár alkotói közül, vagy az enantiomer pár diasztereomerjeinek keveréke is. A nagy tisztaságú X enantiomer pár oltókristályok alkalmazásának eredményeképpen az Y enantiomer pár mennyisége nagyobb a szűrletben. Más ismert gócképző szerek is alkalmazhatók oltókristályként, így például a porrá tört szilícium-oxid, kálíum-acetát. Az oltókristályok mennyisége nem kritikus tényező, de a kristályosodás gyorsabb, ha nagy mennyiségű oltókristályt használunk. Az oltókristályok mennyisége 0,05—10% lehet az oldatban levő fenil-acetátra számítva, és előnyösen körülbelül 1%. Természetesen a folyamat előrehaladásával a képződött X enantiomer pár kristályai további oltókristályként szolgálnak. Az eljárással előállított, X enantiomer párban gazdag kristályok elválaszthatók és kinyerhetők például szűréssel, centrifugálással vagy anyalúg dekantálásával. Az elkülönítési módszer megválasztása részben attól is függ, hogy a kristályokat ugyanabban az edényben akarjuk-e epimerizálni, amelyben előállítottuk őket, vagy tovább akarjuk-e vinni azokat más edénybe szakaszos, folyamatos vagy félfolyamatos eljárást alkalmazva. Az epimerizálást célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy az X enantiomer párt valamilyen korábban meghatározott, megfelelő oldószerben oldjuk fel, és az oldathoz a kívánt mennyiségű epimerizációs katalizátort hozzáadjuk. Az eljárás bármely olyan hőmérsékleten végrehajtható, amelyen az epimerizálódás végbemegy a fenil-acetát-származék jelentősebb bomlása nélkül. Magasabb hőmérsékleten az epimerizálódás sokkal gyorsabb. Az epimerizálást előnyösen —50 °C-tól az oldószer refluxhőmérsékletéig terjedő hőfokon, még előnyösebben —20—h 150 °C-on, legelőnyösebben 0—50 °C-on hajtjuk végre. Az epimerizálás végtermékét — amely lényegében racém fenil-acetát oldata — egyesíthetjük friss racém fenil-acetát oldatával vagy Y enantiomer párban gazdag anyalúggal, és az így kapott elegyet újra lecsapásnak (kristályosításnak) vethetjük alá a korábban már leírt körülmények között. A visszamaradt epimerizációs katalizátor közömbösítését vagy eltávolítását ismert módszerekkel hajthatjuk végre. Bizonyos esetekben célszerű olyan katalizátor alkalmazása, amelyek az eljárás során használt oldószerben oldhatatlanok; ilyen például a bázikus ioncserélő gyanta katalizátor. Más esetekben viszont kis mennyiségű savtípusú anyag, például ecetsav adagolása célszerű bázisos katalizátor, például ammónia alkalmazása esetén. Mint azt már leírtuk, az Y enantiomerben gazdag anyalúg az X enantiomer pártól vagy az X enantiomer párban gazdag kristályoktól ismert módszerekkel, például az X enantiomer vagy az abban gazdag kristályok kicentrifugálásával választható el. Az Y enantiomer pár azután besűríthető vagy elválasztható az oldószertől valamilyen könnyebb oldószerrel, például metanollal való extrahálással. A jelenlevő könnyű szennyeződések eltávolíthatók például egy filmbepárlóban. Szakember számára nyilvánvaló, hogy eljárásunk végrehajtható szakaszosan, folyamatosan vagy félfolyamatosan, egy vagy több edény alkalmazásával. A találmányunk szerinti eljárás legelőnyösebb foganatosítási módja szerint az S-a-ciano-3-fenoxi-benzil-S-a-izopropil-o:-(p-klór-fenil)-acetátot és a megfelelő R-a-ciano-3-fenoxi-benzil-R-a-izopropil-a-(p-klór-fenil)-acetátot (a továbbiakban fenvalerát Y) úgy állítjuk elő, hogy az S-«-ciano-3-fenoxí-benzil-R-a-izopropil-«-(p-klór-fenil)-acetát és az R-oc-ciano-3-fenoxi-benzil-S-a-izopropil-a-(p-klór-fenil)-acetát enantiomer pár (a továbbiakban fenvalerát X) kristályait fenvalerát X jelenlétében kicsapjuk az R,S-a-ciano-3-fenoxi-benzil-R,S-a-izopropiI-a-(p-klór-fenil)-acetát oldatából, a fenvalerát X kristályokat elválasztjuk az anyalúgtól, valamilyen oldószerben újra feloldjuk őket, a fenvalerát X tartalmú oldatot valamilyen bázissal kezelve epimerizáljuk, így a megfelelő racém fenvalerátot kapjuk, a racém elegyet visszavezetjük a lecsapási lépésbe, és az anyalúgból kinyerjük a fenvalerát Y-t. Bár a különböző, fent leírt katalizátorok, reakciókörülmények és oldószerek mindegyike alkalmazható a fenvalerát Y előállításához, előnyösen 1—4 szénatomos alkanolt használunk oldószerként és katalizátorként ammóniát. Különösen előnyös metanol oldószer és ammónia használata. A fenvalerát X kristályok olvadáspontja 68 °C, azaz mintegy 20 °C-kal magasabb, mint a fenvalerát Y kristályoké. A találmány szerinti megoldást a következő nem-korlátozó példákkal szemléltetjük, amelyekben a végtermékek és az intermedierek azonosítását gázkromatográfiásán (GC) vagy mágneses magrezonancia spektrum (NMR) felvételével igazoltuk. 1. példa A) Kristályos fenvalerát X előállítása 240 g lényegében technikai racém fenvalerát, 4,49 g kálium-acetát, 9,6 g víz és 520 g metanol oldatát 0 °C alatti hőmérsékletre hű tjük. A kristálynövekedés gyorsan megindul, és rövidesen az edény alján vastag kristálylepény, afölött pedig felülúszó folyadék helyezkedik el. Az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk néhány óra hosszat, majd felrázzuk az összecsomósodott szilárd rész fellazítására és szűrjük. A kapott fehér szilárd anyagot kétszer mossuk jéghideg metanollal ; gázkromatográfiás elemzéssel 74,2%-os fenvalerát X-nek bizonyul. Ennek a szilárd anyagnak kb. a felét átkristályosítva metanolból 81,3%-os fenvalerát X-et kapunk. Az első szűréssel nyert szűrletet hirtelen 0 'C-ra hűtjük és a kristályokat izoláljuk, majd átkristályosítjuk metanolból ecetsavval hétszer megsavanyítva, minden esetben gázkromatográfiásán vizsgálva a terméket. A végtermék 3,7 g 99,8%-os tisztaságú fenvalerát X, amelynek olvadáspontja 68 °C. B) Y enantiomerben gazdag fenvalerát előállítása 400 g technikai racém fenvalerát (a fenvalerát Y aránya a fenvalerát X-hez 47,1:52,9), 405 g metanol és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
