186429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta laktám antibiotikum és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
9 186429 10 A szuBzpenziók a hatóanyag vagy hatóanyagok mellett szokásos hordozóanyagokat, pl. folyékony higítószereket, pl. vizet, etilalkoholt, propilénglikolt, szuszpendálószereket, pl. etoxilezett izosztearilalkoholokat, polioxietilénBzorbit- és -szorbitánésztereket, mikrokristályos cellulózt, alumíniummetahidroxidot, betonitot, agar-agart, tragantmézgát vagy ezen anyagok elegyeit tartalmazhatják. A fent felsorolt kikészítési formákhoz adhatunk még színezőszert, konzerválószert, pl. szag- és ízjavító adalékot, pl. fodormentaolajat, eukaliptuszolajat és édesítőszert, pl. szacharint. Gyógyhatású vegyületeket a fent felsorolt gyógyászati kikészitési formákban előnyösen 0,1-99,5, előnyösen 0,5-95 súly%-os koncentrációban használhatjuk. A fent felsorolt gyógyászati készítmények a találmány szerint előállított vegyületeken kívül tartalmazhatnak még további gyógyhatású hatóanyagokat is. A fent felsorolt gyógyszerkészítményeket a szokott módon ismert módszerrel, pl. a hatóanyag vagy hatóanyagok és a hordozóanyagok összekverésével állíthatjuk elő. A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan. előnyösen orálisan vagy parenterálisan vagy intravénásán vagy intramuszkulárisan adagolhatjuk. Általában a humán éB az állatgyógyászatban egyaránt előnyősnek mutatkozik, ha a találmány szerint előállított hatóanyagokat 5- 1000, előnyösen 10-200 mg/testsúlykg összmennyiségben adagoljuk 24 óránként, adott esetben több egyszeri dózis formájában, hogy a kívánt eredményt elérjük. Egy egyszeri adag a hatóanyagot előnyösen . 1-250 különösen 3-60 mg/testsúlykg mennyiségben tartalmazza. Szükséges lehet azonban a fent felsorolt dózisegységtől eltérni, méghozzá a kezelendő beteg testsúlyától és típusától, a betegség súlyosságától és fajtájától, a készítmény fajtájától, valamint a gyógyszer adagolási módjától, idejétől, illetve intervallumától függően, (gy bizonyos esetekben kielégítő lehet, ha a fent felsorolt mennyiségeknél kevesebb hatóanyagot alkalmazunk, míg más esetekben a fenti hatóanyagmennyiséget túl kell lépni. A szükséges optimális dózis és alkalmazáBmód a szakember számára könnyen megállapítható. Ha takarmányadalékként alkalmazzuk az új vegyületeket, a szokásos koncentrációban adhatjuk a készítményekhez a takarmánnyal illetve a takarmánykészítménnyel, vagy az ivóvízzel együtt. Ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzést megakadályozhatjuk vagy az állapotot javíthatjuk és/vagy gyógyíthatjuk, valamint a növekedést fokozhatjuk és a takarmányértékhasznosítást javíthatjuk. Az új vegyületek erős antibakteriális hatást mutatnak, a hatást in vivo és in vitro vizsgáltuk, és vizsgáltuk a hatást orális felszívódásban is. Az új vegyületeket a hatásspektrum szélesítésére és különösen a fl-laktamázkópző baktériumok elleni hatáB növelésére használhatjuk más antimikrobiális hatóanyaggal, pl. penicillinekkel együtt, mely penicillinek különösen penicillínáz-ellenállók. Egy ilyen kombinációhoz jönne például szóba az oxacillin vagy dikloxacillin. A találmány Bzerint előállított vegyületekkel a hatásspektrum szélesítésére és a hatás fokozására kombinálhatjuk aminoglikozid-antibiotikumokkal is, pl. gentamicinnel, sziszomicinnel, kanamicinnel, amikacinnel vagy tobramicinnel. Az új vegyületek akadályozzák pl. a penicillinek lebomlását />-laktamázok által, amelyek normálisan az érzékeny penicillineket hidrolizálják és ezáltal hatástalanítják. Ha például az E. coli A 261-ből származó ó-laktamáz nyers extraktumához 100 mg mezlocillint adunk ml-enként, akkor a penicillin 60 perc alatt teljesen inaktiválódik. Ha azonban 100 mg mezlocillint 100 mg 23. példa szerinti vegyülettel kombinálunk, akkor a mezlocillin megőrzi teljes antibakteriális hatását. A találmány szerint előállított 0-laktám antibiotikumok hatását az alábbi in vitro kísérletekkel szemléltethetjük: In vitro kísérletek: A 18. és 23. példák vegyületeit, melyeket a találmány szerint előállított vegyületek tipikus képviselőinek tekinthetünk, agar-agar hígítás! tesztben német DIN norma feltételek mellett vizsgáltuk antibakteriális hatásra. A koncentráció 100 mg/ml agar. Az alábbi baktériumtörzsek esetében állapítottunk meg teljes növekedésgátlást: E. coli T 7, Klebsiella 57 US, Serratia marcescens 16 001, Providencia 12 012, Proteus morganii 932, Proteus vulgaris 1017, ProteuB rettgeri, Enterobacter aerogenes 55 US, Pseudomonas aeruginosa W, Bacteroides fragilis 012 999, Staphylococcus aureus 133, Enterococcus ATCC 9790. Példák: A találmány szerint előállított vegyületekben a kettőskötés konfigurációt I3C-magrezonancia-spektroszkópia segítségével határoztuk meg. Ismeretes, hogy a (XII a) illetve (XII b) típusú triszubsztituált olefineknél, ahol az R’ és R” szerves csoportokat jelentenek, a 3J-Ha-Cc-helerokapcsolás a Ha és a Cc transz-állásánál mindig lényegesen nagyobb, mint a megfelelő cisz-állásnál. Ezt a megfigyelést alkalmaztuk a konfiguráció megállapításánál az (V), (VIII) vagy (II) szinlézislépések egyikénél. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
