186429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta laktám antibiotikum és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
186429 12 1 .példa 2-(2-Bróm-2-fenil)-metil~3-oxo-4-brómvajsav etilészter (19) képletű vegyület 595 g 2-benzílidén-acetecetsav-etilészlerhez 3 liter metilénkloridban 430 g brómot csepegtetünk -10 - -5 #C-on. Az elegyet egy óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert szobahőmérsékleten leszívatjuk és a maradékot ligroinnal elegyítjük, majd dekantáljuk. A maradékot ligroinnal ismételten elegyítjük és az elegyel éjjel állni hagyjuk. A kiváló terméket leszívjuk és kétszer átkristályosítjuk ligroinból. Termelés 23,5%, op.: 99-101®. ÍR (Nujol): 1738, 1712, 1575, 1460, 1320, 1290, 1270, 1208, 1181, 1143, 1092, 1030, 1005 cm-1. NMR (CDCI.1): & = 0,91 [31 t, J = 7 Hz, 3,92 121 q, J = 7 Hz, 4,25 T21 s, 4,83 fii d, J = 11 Hz, 5,54 fl] d, J = 11 Hz, 7,36 (51 m ppm. 2. példa 2-(2-Aminotiazo]-4-il)-3-fenilpropénsav-etilészler (E-izomer) (20) képletű vegyület 323,5 g az l. példa szerint előállított anyagot 5 liter etanolban oldjuk. Az oldathoz 50 ®C-on, részletekben, 65 g tiokarbamidot adunk. Az elegyet 2 óráig keverjük 50 ®C- on, majd az anyagot leszívjuk és olajos maradékot vízzel felvesszük. A pH-t koncentrált ammóniaoldattal 9-re állítjuk és ezután ecetészterrel háromszor extrahéljuk. A tisztított extraktumokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból és acetonból álkristályosítjuk. Termelés 45%, op.: 162 ®C. IR (Nujol): 1680, 1620, 1520, 1365, 1260, 1205 cm-1. NMR (CDCb + DMSO): & = 7,75 [11 s, 7,22 11 [5] s, 6,25 [11 s, 6,19 [21 s széles, 4,21 f21 q> J : 7 Hz, 1,25 [31 t, J r 7 Hz ppm. Számítolt: C 61,3%; H 5,1%; N 10,2%; S 11,7% talált: C 61,0%; 11,2% H 5,3%; N 10,2%; S 3. Példa 2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-fenilpropénsav (E-izomer) (21) képletű vegyület 20 g a 2. példa szerint előállított vegyületet feloldunk 250 ml metanolban, majd az oldatot 222 ml n nátronlúghoz adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten éjjel keverjük, majd a metanolt leszívatjuk. A visszamaradó vizes fázist 2 n sósavval pH : 6,5-re állítjuk be, kétszer extráljuk ecelsav etilészlerrel, majd a pH-l lassan 4-re állítjuk be. A kiváló terméket leszivatjuk éB etanolból átkristályosítjuk. Termelés: 75,2%, op.: 206-7 ®C (bomlik). IR (Nujol): 1660, 1620, 16Q2, 1589, 1321, 1226, 1196 cm*1. NMR (CDCb + DMSO): S = 7,67 fi] s, 7,23 f5] s, 6,90 f2] s, széles, 6,25 fl] s ppm. Számított: C 58,5%; H 4,1%; N 11,4%; S 13,0%; talált: C 58,0%; H 4,2%; N 11,2%; S 12,7%; 4. példa 2-(2,6-diklórbenzilidén)-3-oxo-4-klórvajsav-etilészter (22) képletű vegyület 10 g 4-klór-acetecetsav-etilészter, 10,5 g 2,6-diklór-benzaldehid, 0,7 ml jégecet és 0,35 ml piperidin elegyét 15 ml benzolban oldjuk. Az oldatot 6 óráig vízelválasztón forraljuk, majd lehűtjük és 100 ml éterrel elegyítjük. Telített nátriumhidrogénkarbonát oldattal, vizzel, majd 1 n citromsavoldattal, végül ismét vizzel extrahéljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat magas vákuumban desztilláljuk. A visszamaradó termék olaj formájú, amely gázkromatográfiás és NMR vizsgálatok szerint mindkét izomert tartalmazza 3:1 arányban. Termelés 64,5%. Az elegyből izopropanol segítségével a fökomponensként a Z izomer kristályosodik tiszta állapotban. Termelés 5,5 g op.: 74- -75 °C'anyalúgban egy már nem kristályosítható E/Z 1:1 arányú elegy marad vissza. a) Z-izomer analízise: IR (KBr): 1727, 1708, 1619, 1557, 1441, 1430, 1377, 1232 cr1. NMR (CDCb): ä = 7,82 fi] s, 7,32 [31 m, 4,6C [2] s, 4,12 f2] q, J = 7 Hz, 0,98 [31 t, J = 7 Hz ppm. számított: C 48,6%; H 3,4%; Cl 33,1% talált: C 48,4%; H 3,4%; Cl 33,1%. b) E-izomer analízise: NMR (CDCb): S = 7,80 [11 s, 7,32 [31 m, 4,43 [21 s, 4,40 [2] g, J = 7 Hz, 1,38 [3] t, J : 7 Hz ppm. 5. példa 2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-(2,6-diklórfenil)-propénsav-etilészterhidrok lórid (Z-izomer) (23) képletű vegyület 52,2 g 4. példa szerint előállított nyers E/Z elegyet és 12,3 g tiokarbamidot 500 ml etanolban oldunk. Az oldatot 5 óra múlva 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
