186429. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta laktám antibiotikum és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
23 186429 24 NMR (CDCh): - 14,5 - 15,5 fl] igen széles, 7,82 fl] s, 6,95 [2] s, 6,64 [1] d, J = 2 Hz, 2,35 [3] s, 2,30 [G] s ppm. 28. példa K) Z-6-t2-(2-aminoliazol-4-il)-2-(2,4,6-lrimetilbenzilidén)-acetamido]-penam-3-karbonsav nátriumsója (43) képletű vegyülel 1 g 26. példa szerinti termékei a 23. példa szerint reagáltatunk. A pH : 2,5 értéken kicsapott savat ecetsav-etilészter és víz elegyében szuszpendáljuk és 2 n nátronlúg hozzáadásával pH = 7 értéken feloldjuk. Az ecetsav-etilészter feloldása után a vizes fázist liofilizáljuk. 0,8 g nátriumsót kapunk, amely még 1 hidroxibenztriazol maradékot tartalmaz. IR (Nujol): 1750, 1600 cm-1. NMR (CDaOD): i = 7,44 TI] s, 6,82 Í2] s, 6,65 [1] s, 5,45 fl] d, J = 5 Hz, 5,37 [1] d, J = 5 Hz, 4,07 [1] s, 2,22 [9] s, 1,49 [3] s, 1,43 13] s. B) 0,43 g 6-Aminopenicillánsavat trietilaminnal pH = 7-8 értéken (20 ml 80%-os) vizes tetrahidrofuránban oldunk. 0 °C-on a 27 példa szerinti terméket visszük az elegybe és a pH értéket trietilamin hozzáadásával 7,5-ön tartjuk. Az elegyet 2 óráig keverjük szobahőmérsékleten, a tetrahidrofuránt leszívatjuk, és a vizes oldatot kétszer ecetsavetilészlerrel extraháljuk. A vizes fázist megszabadítjuk a visszamaradó ecetésztertől, majd 2 n sósavval pH = 2-re állítjuk. A kivált terméket leszívatjuk, 10 ml vízben szuszpendáljuk és 3 óráig 50 °C-on és pH = 3 értéken keverjük. Az elegyet _ ismét leszívatjuk, a maradékot a leírt módon liofilizált nátríumsóvá alakítjuk. Termelés 0,7 g. 29. példa Z-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2,4,6-trimetilbenzilidén)-acetamido]-3-acetoximetil-3-cefem-4-karbonsav nátriumsója (47) képletű vegyület 1 g 26. példa szerinti terméket a 19. példa szerint reagáltatunk. A pH = 2,5 értéken kicsapódó karbonsavat a 28. példa szerint nátriumsóvá alakítjuk. Termelés 1,2 g. IR (Nujol): 1750, 1600, 1520 cm'1. NMR (CDsOD) : é z 7,35 r 11 s, 6,80 Í21 s, 6,60 [1] s, 5,59 [1] d, , J = 5 Hz, 4,99 [11 d, J = 12 Hz, 4,93 m d, J = 5 Hz, 4,81 fii d, J = 12 Hz, 3,50 [1] d, J = 17 Hz, 3,21 rn d, J = 17 Hz, 2,24 16] B, 2,22 f3] s, 2,04 f 31 s, ppm. 30. példa 2-[2-Aminotiazol-4-il]-3-fenilpropénsav-etilészter (Z-izomer ) (48) képletű vegyület 209,2 g J.Amer.Chem.Soc.66 f 1933 (1944)] irodalmi helyen leírt 2-benzilidén-3-oxo-4- -klórvajsav-etilésztert 63,2 g tiokarbamidol és 104,6 g nátriumacetátot 1460 ml letrahidrofurán és 630 ml víz elegyében oldunk. Az elegy el éjjel szobahőmérsékleten keverjük, majd a tetrahidrofuránt lepároljuk. A vizes fázist pH = 8-ra állítjuk és háromszor extraháljuk ecetsav-etilészterrel. A szerves fázis szárításával és bepárlásáva] nyúlós olajat kapunk, amely főleg a kívánt Z-izomerból áll. A terméket nyersen dolgozzuk fel tovább. Termelés 222 g. IR (CHCh): 171b, 1610, 1525, 1380 cm-*NMR (CDCh): i = 7,46 fi] s, 7,24 f5] s, 6,45 m s, 4,18 [2] q, J = 7 Hz, 1,10 f3] t, J = 7 Hz ppm. 31. példa 2-(2-Aminotiazol-4-il)-3-fenilpropénsav (Z-izomer) (49) képletű vegyület 216 g 30. példa szerinti nyersterméket feloldunk 1,2 liter dioxán és 800 ml 12%-os nálronlúg elegyében. Az elegyet 15 óráig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, a dioxánt leszívatjuk és 2 n BÓsavval a pH-t 8-ra állítjuk. Háromszor extraháljuk ecetsav-etilészterrel, a vizes oldat pH-ját 3-4-re állítjuk és a kívánt terméket leszívatjuk. Metanolból történő átkristályosítás után 20 g kívánt terméket kapunk közvetlenül. Op.: 138 °C. Az anyalúg az E- és a Z-izomerek elegyéből áll, melyet kristályosítással nem lehel szétválasztani. IR (KBr): 1650, 1599, 1579, 1564, 1425, 1344, 1304 cm-1. NMR (CDCh + DMSO): é = 7,54 í 11 s, 7,32 [5] m, 6,50 fil s ppm. 32. példa Z-6-[2-(2-aminoliazol-4-il)-2-benzilidén-acetamidol-penam-3-karbonsav nátriumsója (50) képletű vegyület 2 g 31. példa szerinti terméket a 28A példa szerint reagáltatjuk. 2,6 g nátriumáét kapunk. IR (Nujol): 1750, 1600 cm'1. NMR (CDsOD): & = 7,25 fi] s, 7,20 f5] m, 6,50 fi] s, 5,57 fl] d, J = 5 Hz, 5,49 fi] d, J = 5 Hz, 4,08 [1] s, 1,47 f61 s ppm. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
