186385. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirimidoindolok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
25 185385 26 1,3 g l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indoI-5-acetonitrilt 40 ml vízmentes éterben oldunk. Az oldatba 1 órán át 0 °C hőmérsékleten száraz sósavgázt vezetünk. Ezután az étert csökkentett nyomáson lepároljuk. A visszamaradt nyers l-feniI-3,4-dihidro-pirimido-[l,6-a]indol-5- -ecetsav-imid-klorid-hidrokloridot 10 ml vízben szuszpendáljuk, és keverés közben 30 percen át 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Lehűtés után kapjuk az 1-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-hidrokloridot. Op. : 235—240 °C. 29. példa 30. példa 1,3 g l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acetonitrilt 40 ml ecetsavban oldunk. Az oldathoz 40 ml tömény kénsav és 40 ml víz elegyét adjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtés után kétszeres mennyiségű vízbe csepegtetjük, és 200 ml 2 n nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A reakcióterméket kétszer 50—50 ml metilén-k lóriddal extraháljuk, az oldatot nátrium-szulfát felett szárítjuk, és szűrés után bepároljuk. így l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavat kapunk. 31. példa 1,85 g 7-fluor-l-(p-metiltio-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavat 50 ml etanolban oldunk. Ehhez 5 ml tömény kénsavat csepegtetünk, majd az oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, 50 ml metilén-kloridban felveszszük, és 2 n nátrium-karbonát-oldattal semlegesítjük. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. így 7-fluor-l-(p-metiI- tio-feniI)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etil-észtert kapunk. Op. : 210 °C. 32. példa 1,3 g l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsavhoz 50 ml tionil-kloridot és 1 ml dimetil-formamidot csepegtetünk. Az oldatot vízfürdőn melegítjük, míg a gázfejlődés befejeződik. A kapott l-feniI-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-kloridhoz ezután ammónium-hidroxidot adunk, és melegítjük. Ily módon 1-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-amidot kapunk. Op.: 239—240 °C. 33. példa 2,1 g l-(3-szulfamoil-4-klór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-amidot 50 ml metanolban oldunk, és 5 g kálium-hidroxid, 25 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet ezután egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a metanolt vákuumban lepároljuk, a maradékot 75 ml tömény sósavban oldjuk, és 25 ml 50%-os etariolból átkristályosítjuk. Ily módon l-(3-szulfamoíl-5-klór-fenil)-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-hidrokloridot kapunk. Op. : 227— 228 °C, 1,3 g l-feniI-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acetonitrilt 40 ml vízmentes éterben oldunk. Az oldatba 2 órán át szobahőmérsékleten kénhidrogéngázt vezetünk. Az így kapott l-feml-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5- -ecetsav-tioamidhoz 5 g kálium-hidroxid 25 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az étert vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz 50 ml tömény sósavat adunk és keverjük. 50%-os etanolból végzett átkristályosítás után l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5- -ecetsav-hídrokloridot kapunk. Op. : 235—240 °C. 34. példa 35. példa 1,3 g l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-acet-imino-etil-észter-hidrokloridhoz 50 ml etanolt adunk, és egy éjszakán át keverjük. Ezután az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a kapott l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indoI-5-ortoecetsav-trietil-észterhez 40 ml tömény sósav és 40 ml víz elegyét adjuk, és 48 órán át keverjük. Ily módon nyerjük az l-fenil-3,4-dihidro-pirimido[l,6-a]indol-5-ecetsav-etil-észter-hidrokloridot. Op. : 187—189 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű N,N'-helyzetben összekapcsolódó karbonsavamidinek — melyek képletében Rí adott esetben halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1—4 szénatomos alkiltiocsoporttal, 1—4 szénatomos alkil-szulfinil-, 1—4 szénatomos halogén-alkiltio-, 1—4 szénatomos alkil- és/vagy szulfamoilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált fenilcsoport, helyettesítetlen tienilcsoport vagy piridilcsoport, R2 adott esetben 1—4 szénatomos alkanollal észterezett 2—5 szénatomos 1-karboxi-alkil-csoport vagy 2—5 szénatomos 1-karbamoil-alkil-csoport, Ph adott esetben 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal, halogénatommal és/vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal egyszeresen vagy többszörösen szubsztituált 1,2-fenilén-csoport, és alk etilén- vagy viniléncsoport —, és sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a,) egy IVa általános képletű vegyületet, ahol X] hidrogénatom, és F, -alk-NH—C(=Zj) Rj általános képletű csoport, melyben Z[ oxocsoport ; és R(, R2 és Ph a fenti jelentésű, vagy annak sóját katalizátor jelenlétében gyűrűzárásnak vetjük alá, majd a kapott hidroxi-vegyületet adott esetben aktívabb származékká alakítjuk, s az így nyert II általános képletű vegyületből, ahol Z[ adott esetben funkcionálisan kialakított hidroxilcsoport, és R1( R2, Ph és alk a fenti, vagy sójából, egy további kémiai kötés képződése közben H—Zj általános képletű vegyületet hasítunk le, vagy a2) egy II általános képletű vegyületből, ahol Zj adott esetben funkcionálisan kialakított hidroxilcsoport, és R,, R2, Ph és alk a fenti, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
