186383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új rákellenes hatású amino-akridin-alfa,béta-(D), vagy (L)-N-glikozid származékok és sóik előállítására
3 186383 4 Találmányunk tárgya eljárás új rákellenes hatású (I) általános képletű amino-akridin-alfa és/vagy béta-(D)vagy (L)-N-glikozid származékok és sóik előállítására — mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy (II) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy D-glükozil-, D-galaktozil-, D-mannozil-, D-xilozil-, D- és L-arabinozil-, D-ribozil-, 6-dezoxi-D-glükozil-, 6-dezoxi-D-galaktozil-, L-ramnozil-, 2-dezoxi-D-arabinozil-, 2-acetamido-2-dezoxi-D-glükozil-, maltozil-, cellobiozil-, laktozil-, genciobiozil- vagy laminaribiozil-csoport, X jelentése azonos vagy eltérő és hidrogén- vagy halogénatom, (II) általános képletű csoport, 1—4 szénatomszámú egyenes- vagy elágazó szénláncú alkílcsoport, alkoxi- vagy nitro-csoport, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomszámú egyenes- vagy elágazó szénláncú alkil-csoport, A jelentése savmaradék, n jelentése 0 vagy 1, p jelentése 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy az R, X csoportok közül legalább egy, olyan (II) általános képletű csoportot jelöl, amelyben R2 csoport egy glikozil-csoportot jelent — olymódon, hogy a (III) általános képletű vegyületet — mely képletben Z jelentése hidrogénatom, amino- vagy metilaminocsoport, Y jelentése azonos vagy eltérő és hidrogénatom, aminő- vagy metilamino-csoport, halogén-atom, 1—4- szénatomszámú egyenes vagy elágazó szénláncú alkil-, alkoxi- vagy nitro-csoport, R3, A, n, p jelentése a fentiekkel egyező, azzal a megkötéssel, hogy a Z, Y csoportok közül legalább egy amino- vagy metilamino-csoportot jelöl — vagy valamely savaddícíós sóját vizet tartalmazó poláros oldószerben savkatalizátor jelenlétében savanyú pH-n 70—95 °C hőmérsékleten, hexózokkal, pentózokkal, dezoxi-, dezoxi-amino-, O-acetil-, hexóz- vagy pentózszármazékokkal, vagy N-metilezett aminocukorral reagáltatunk, majd a reakcióelegyből kiváló terméket vízben felvéve szerves oldószerben kicsapjuk, adott esetben a mono- és di- vagy poliglikozidokat szétválasztjuk, adott esetben a szétválasztás után nyert monoglikozidokat a fentiek szerint eljárva di-, illetve tri- vegyes-glikozidokká alakítjuk. A szakirodalomból ismeretes, hogy az amino-akridinek a legfontosabb és a legérdekesebb akridin származékok. Nemcsak azért kerültek a figyelem középpontjába, mert a fizikai és kémiai tulajdonságoknak szélesebb változatosságát mutatják, mint az akridinek egyéb csoportjai, hanem azért is, mert az akridin gyógyszerek és festékek legtöbbje ide tartozik. [Albert, A. (1966). The Acridines, 2nd. Edn, Arnold. London; Acheson, R. M. (ed.) (1973) Acridines. 2nd. Edn, J. Wiley et Sons Inc. New York; Albert, A. (1973). Selective Toxicity, 5th. Edn, Chapman and Hall, London; A. Nasim and T. Brychy (1979). Genetic Effects of Acridine Compounds. Mutation Research, 65, 261— 288. ; A. D. Wolfe (1975). Quinacrine and Other Acridines. (ed. J. W. Corcoran and E. Hahn) in Antibiotics Vol. III. 203—233. Springer-Verlag, Berlin.] Az amino-akridinek kémiai tulajdonságainak vizsgálata során azt a meglepő felfedezést tettük, hogy azok aldózokkal N-glikozidok képződése közben reagálnak. Vizsgálataink során továbbá meglepőnek találtuk, hogy ezen amino-akridin-N-glikozidok számos, az irodalomból ismert N-glikozidok előállítására kidolgozott általános módszerrel — vagy nem voltak előállíthatok, pl. a Weygandféle ömlesztéses módszerrel [F. Weygand, Chem. Bér. 72, 1663. (1939), 73, 1239. (1940)]; vagy csak igen alacsony hozammal ment végbe a reakció, például a Koenigs—Knorr-reakcióval [W. Koenigs, E. Knorr, Chem. Ber. 34. 957.(1901)]; — vagy a reakció rendkívül lassan ment végbe pl. a Pigman-féle módszerrel [L. Rosen, J. W. Woods, W. Pigman, J. Org. Chem. 22. 1727. (1957)] ; — vagy nemkívánt melléktermékek is keletkeztek, pl. a következő irodalmakban alkalmazott módszerek kipróbálásakor [R. Kuhn, Chem. Bér., 68. 1765. (1935), 69. 1745. (1940), R. Bognár, P. Nánási, Nature 171. 475. (1953), M. Frerejacque, Compt. Rend. 202. 1190. (1936)], így a termékek izolálása is bonyolult műveleteket igényelt. Miután a fenti reakciók amino-akridin-N-glikozidok gazdaságos előállítására nem bizonyultak alkalmasnak, további vizsgálataink célja az e vegyületek előállítására alkalmas gazdaságos módszer kidolgozása volt. Eljárásunk szerint az amino-akridin-N-glikozidok 90%-os kitermeléssel állíthatók elő. Amino-akridin-N-glikozidok előállítására kidolgozott eljárásunk azzal jellemezhető, hogy amino-akridineket, vagy ezek sóit és aldózokat, vagy ezek származékait vizet tartalmazó poláros oldószerekben savkatalizátor jelenlétében a hőfokot 20—95 °C-on tartva reagáltatunk, majd a termék(ek)et elkülönítési módszerek alkalmazásával kinyerjük. A biológiailag aktív akridin vegyületeknek különleges jelentőséget ad egyfelől az, hogy szembetűnően szemléltetik, milyen nagy változást idéz elő a kémiai struktúra kismértékű változtatása a biológiai aktivitásban, másfelől pedig az, hogy ugyanazon akridin származékkal kiváltható a biológiai hatások sokfélesége. [J. H. Scott Foster and A. D. Russel (1971) Antibacterial Dyes and Nitrofurans (ed. W. B. Hugo) in Inhibition and Destruction of the Microbial Cell. 185—201. Acad. Press.] Vizsgálataink szerint az általunk előállított amino-akridin-N-glikozidok biológiai aktivitása széles skálájú, az alapvegyületekhez képest esetenként jelentősen megváltozott, illetve új hatást hordozó értékes vegyületek (lásd az 1. táblázatot). Ezen vegyületekre szintén jellemző, hogy a kémiai struktúra esetenként kismértékű változtatása a biológiai hatást alapvetően módosítja. A két régóta ismert amino-akridinnek, a Proffávinnak (3,6-diamino-akridin) és a Proflavin mentes, ún. tisztított Akriflavinnak (3,6-diamino-10-metil-akridin) ismert biológiai hatásaihoz viszonyítva N-glükozidjaik néhány hatása az alábbiak szerint alakul. Ismeretes, hogy a Proflavinnak és az Akriflavinnak baktériumellenes hatása közel azonos spektrumú. Már 50 p.g/ml koncentrációban számos mikroorganizmus ellen hatnak. (Bacillus subtilis, Salmonella typhy-murium, Proteus vulgaris, Escherichia coli, Shigella flexneri stb.) A Proflavin-di-glükozidja még 500 u,g/ml-es koncentrációban sem hat ezen mikroorganizmusok ellen. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
