186382. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az a /2,6-diklóramilino/-fenilecetsav sóinak, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
7 186382 8-mirisztátot és/vagy egyéb viaszokat használunk. Emulgeátorként a túlnyomórészt hidrofil tulajdonságokkal rendelkezőket, így pl. polioxietilén-szorbitán-zsírsavésztereket (Tween-féleségek), továbbá a túlnyomórészt lipofil tulajdonságokkal rendelkezőket, így pl. szorbitán-zsírsavésztereket (Span-féleségek), illetve ezek elegyét alkalmazzuk és a készítményhez még a szokásos adalékanyagokat, így pl. konzerválószereket is adhatunk. A tinktúrák és az oldatok esetében a gyógyszerkészítmény vivőanyaga főleg etanol, amihez adott esetben vizet, a párolgási veszteségek csökkentése céljából pedig — többek között — polialkoholokat, mint pl. glicerint, glikolt és/vagy polietilénglikolt adunk. További adalékanyagok a zsírosító szerek, mint pl. a kisebb molekulasúlyú polietilénglikolok zsírsavakkal alkotott észterei; vagyis vizes elegyekben oldható lipofil anyagok. Ezeknek az a feladata, hogy pótolják az etanol által a bőrből kioldott zsíros anyagokat. A készítményekhez szükséges esetben más segéd- és adalékanyagokat is adhatunk. A helyileg alkalmazható gyógyszerkészítmények előállítása önmagában véve ismert módszerekkel történik, így például a hatóanyagot feloldjuk vagy szuszpendáljuk az alapanyagban, vagy szükség esetén annak egy részében. A hatóanyagnak oldat formájában történő felhasználásakor azt rendszerint még az emulgeálás előtt, a két fázis közül az egyikben oldjuk. A szuszpenzió alakban történő feldolgozás során a hatóanyagot az emulgeálást követően az alapanyag egy részével összekeverjük, és ezután adjuk hozzá a készítményekhez szükséges további anyagokhoz. A következő példák a fentiekben ismertetett találmány bemutatására szolgálnak, a találmány terjedelmét azonban semmiképp sem korlátozzák. A példákban a reakciók termékét megközelítőleg kvantitatív hozammal állítottuk elő. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa 2 g 2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav 40 ml éterrel készült oldatához hozzáadunk 2 ml dietil-amint. Az oldatot 10 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson betöményítjük, ekkor a dietil-ammónium-2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetát kikristályosodik. A színtelen kristályokat kiszűrjük (olvadáspont 110—115 °C bomlás közben) és nagy vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk (lásd a IV. képletrajzot). 2. példa 10 g 2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav 230 ml etil-acetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 10 ml vízben oldott 4,53 g trisz(hidroxi-metil)-metil-amint erős keverés közben. Eközben rögtön egy só válik ki. Az elegyet ezt követően még fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert forgó bepárlóban (Rotavap) eltávolítjuk. A kapott fehér kristályos maradékot kb. 50° hőmérsékleten 1 liter aceton—víz (1: 1) elegyben oldjuk. A forró oldatot forgó bepárlóban az első kristályok megjelenéséig betöményítjük. Ekkor az elegyet 0°-on hagyjuk kristályosodni. A kivált fehér pelyhes kristályokat leszívatjuk és magas vákuumban megszárítjuk. Az így kapott trisz(hidroxi-metil)-metil-ammón ium-2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetátnak 202°—204° az olvadáspontja. 3. példa 10 g 2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav 230 ml etil-acetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk erős keverés közben 30 ml etil-acetátban oldott 5,52 g trietanol-amint. Ekkor azonnal egy só válik ki. Ezt követően az elegyet még fél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A kapott kristályos fehér maradékot kevés forró etanolban oldjuk, majd 0°on kristályosítjuk. A kapott fehér kristályos anyagot leszívatjuk és magas vákuumban megszárítjuk. 137° 138°-on olvadó trietanol-ammónium-2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-aeetátot kapunk. 4. példa 10 g 2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav 230 ml etil-acetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten 10 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk erős keverés közben 3,89 g dietanol-amint 30 ml etil-acetátban szuszpendálva. A képződött só azonnal kiválik. Ezt követően az elegyet még fél órán át keverjük, majd az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A kapott sárgás színű kristályos maradékot kevés forró etanolban oldjuk. Az oldatot 0°-on állni hagyjuk és ekkor kikristályosodik a dietanol-ammónium-2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetát, melynek olvadáspontja 130°—132°. 5. példa 10 g 2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav 230 ml etil-acetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten 10 perc leforgása alatt erős keverés közben hozzáadunk 3,22 g morfolint 30 ml etil-acetátban. A morfolin hozzáadagolása után körülbelül 10 perc múlva egy só válik ki. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A kapott kristályos fehér maradékot ezután forró etanolban oldjuk. 0°-on kikristályosodik a morfolinium-2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetát, melynek olvadáspontja 162—165°. 6. példa 10 g 2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-ecetsav 230 ml etil-acetáttal készült oldatához szobahőmérsékleten 5 perc leforgása alatt erős keverés közben csepegtetjük hozzá 4,93 g diizopropanol-amint 30 ml etil-acetáttal készült elegyét. Rövid idő múlva egy só válik: ki. Az elegyet ezután egy órán át keverjük és az oldószert forgó bepárlóban eltávolítjuk. A kapott fehér kristályos maradékot kevés forró etanolban oldjuk. Az oldatot 0°-on állni hagyjuk, aminek hatására kikristályosodik a 165—■ 170° olvadásponttal rendelkező diizopropanol-ammónium-2-(2,6-diklór-anilino)-fenil-acetát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
