186342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-1,2-propándiol származékok előállítására
19 186342 20 no-fenol, 30 g 4-(2-benzilamino-propoxi)-metoxi-karbonil-3-hidroxi-benzoI 200 ml izopropanollal készített oldatát 24 órán át visszafolyatással forraljuk. A bepárlás után kapott nyers terméket 2 n sósav és éter között megosztjuk, a vizes fázist elkülönítjük és tömény ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. Etil-acetáttal kimerítően extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepárlás után nyers l-{N-[2-(4-metoxi-karbonil-3-hidroxi-fenoxi)-l-metiletil]-benzilamino}-3-(4-metánszulfonil-amino-fenoxi)-2- -propanolt kapunk, amelyet a következő műveletekben felhasználhatunk. 8b)46 g l-{N-[2-(4-metoxi-karbonil-3-hidroxi-fenoxi)-l-metiIetil]-benzilamino}-3-(4-metánszulfonil-amino-fenoxi)-2-propanol 500 ml metanollal készített oldatát 5 g palládium-szén-katalizátor (5%-os) hozzáadásával a szokásos körülmények között 1 mól ekvivalens menynyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük az oldatból, a szűrletet szárazra pároljuk és nyers l-[2-(4-metoxi-karbonil-3-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil-amino]-3-(4-metánszulfonil-amino-fenoxi)-2-propanolt kapjuk, amelyet tovább feldolgozunk. 9. példa 3,7 g l-[2-(3-ciano-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4- -metánszulfonil-amino-fenoxi]-2-propanol 15 ml tömény sósav és 25 ml dioxán elegyével készített oldatát 15 órán át 20—25°-os hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és 10%-os, vizes ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük. Néhány óráig állni hagyjuk, és ekkor a nyers l-[2-(3-karbamoiI-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-metánszulfonil-amino-fenoxi]-2- -propanol válik ki, ezt leszűrjük először etanolból, majd metanolból átkristályosítjuk; op.: 152—153°. A kitermelés 2,0 g, az elméleti hozam 52%-a. A kiindulási l-[2-(3-ciano-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-metánszulfonil-amino-fenoxi]-2-propanolt a következőképpen állíthatjuk elő ; 9a) 6,5 g 5-(2-bróm-etoxi)-2-hidroxi-benzonitriI és a 8a) példa szerint előállított l-(4-metánszulfonil-amino-fenoxi)-3-amino-2-propanol 9,7 g-ját olajfürdőn 100°on megolvasztjuk és 1 órán át mágneses keverővei keverjük. Ezt követően az olvadékot 100 ml izopropanollal forraljuk, az oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékot 400 ml etil-acetát és 50 ml 2n kálium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, ekkor nyers l-[2-(3- -ciano-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-metánszulfonil-amino-fenoxi]-2-propanolt kapunk, amelyet tovább feldolgozunk. 10. példa 2,3 g fémnátriumot 45 ml metanollal reagáltatunk. A reakció befejeződése után az oldatot 19,2 g 4-(2-ciklopropil-metoxi-etil)-fenol (2 649 605 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) 110 ml metanollal készült oldatával elegyítjük, az elegyet 1 órán át vízfürdőn visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd a reakcióelegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk és a keletkezett nátriumsót 110 ml dimetil-formamidban zuszpendáljuk. Ehhez 28,85 g 5-[N-(3-klór-2-hidroxipropil)]-aminoetoxi-szalicilamid 170 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk, az elegyet 3 órán át keverés közben forrásban levő vízfürdőn melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 200 ml vízzel kezeljük, szűrjük és a szűrőn levő maradékot először izopropanolból, majd metanolból átkrislályosítjuk, ekkor tiszta l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi • fenoxi)-etilamino]-3- {4-[2-(ciklopropil-metoxi)-etil]-fenoxi}-2-propanolt kapunk, op.: 149—150°. A kitermelés 22,0 g, az elméleti hozam 49,6%-a. A kiindulási 5-[N-(3-klór-2-hidroxi-propil)]-aminoc toxi-szalicilamidot a következőképpen állíthatjuk elő : 10a) A 48,2 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 70 g kálium-karbonát és 250 ml 1,2-dibróm-etán elegyét keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. A pépszerű reakcióelegyet 3—4-szer 1—1 liter metanollal melegen extraháljuk, az egyesített metanolos extraktumokat betároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 6 -(2-Bróm-etoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-4H-l ,3-benzoxazin-4-ont kapunk, op.: 190—195°. 10b) 60 g 6-(2-bróm-etoxi)-2,3-dihidro-2,2-dimetil-ÍH-l,3-benzoxazin-4-on és 110 ml benzil-amin elegyét 80°-os fürdőn 30 percen át keverünk. A reakcióelegy pH- ját ezt követően jéghűtés közben tömény sósavval 3—4- re állítjuk be és hagyjuk kikristályosodni. 2—4 óra múlva a kristályokat leszívatjuk és 50 ml vízzel és 50 ml e il-acetáttal mossuk, majd megszárítjuk. Ekkor 5-(2- -benzilamino-etoxi)-szalicilamid-hidrokloridot kapunk, op. : 214—216°. Az ebből szabaddá tett bázis 107—108°on olvad (etil-acetát—éter elegyéből). 10c) Az 5-(2-aminoetoxi)-szalicilamidot hidrogénnel, palládium-szén-katalizátor (5%-os) jelenlétében végzett dibenzilezéssel a 10b) példa szerinti N-benzil-vegyületb31 állítjuk elő, metanolban, op.: 140°. lOd) 19,6 g 5-(2-aminoetoxi)-szalicilamid 80 ml metanollal készített oldatát lassan 9,25 g epiklórhidrin 30 ml n etanollal készített oldatához adjuk hozzá és a reakcióelegyet 3 órán át 25°-on keverjük. Az oldószer lepárlása u'án nyers 5-[N-(3-klór-2-hidroxi-propil)]-aminoetoxi-szalicilamidot kapunk, amelyet tovább feldolgozhatink. 11. példa 19,2 g 4-(2-ciklopropil-metoxi-etil)-fenol és 25,2 g 1 -[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil]-3-azetidinol elégj éhez 0,4 g szilárd kálium-hidroxidot adunk és az elegjet 22 órán át 150°-ra melegítjük nitrogénatmoszférábrn. Lehűtés után a reakcióelegyet 2n sósavval semlegessé tesszük, 100 ml éterrel extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük és 2n sósavval extraháljuk. A vizes fázist elkülönítjük, tömény nátrium-hidroxid-oldattal semlegessé tesszük és az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist vízzeljnossuk, az oldószert elpárologtatjuk és a kapott maradékot izopropanolból, majd metánéiból átkristályosítjuk, ekkor l-[2-(3-karbamoil-4- -h droxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4-(2-ciklopropil-metoxi)-ei il]-fenoxi-2-propanolt kapunk ; op. : 149—150°. A kite: mêlés 24,4 g, az elméleti hozam 55%-a. \ kiindulási l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil]-3 azetidinolt a következőképpen állíthatjuk elő: 11a) 40 g 5-(2-aminoetoxi)-2-benziloxi-benzamid 250 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
