186342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-1,2-propándiol származékok előállítására
15 186342 16 30 g nyers l-{N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etiI]-benziIamino }-3 - {4-[2-(ciklopropiImetoxi)-etil]-fenoxi}-2-propanol 600 ml metanollal készített oldatát 4 g palládium-szén-katalizátor (5%-os) hozzáadásával szokásos körülmények között hidrogénezzük, amíg 1 mól egyenértékű hidrogént fel nem vesz. Dioxánt adunk hozzá és melegítjük, a termék kikristályosodik, majd oldódik, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Izopropanolból, majd metanolból átkristályosítjuk és tiszta l-[2-(3-karbamoíl-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3- -{4-[2-(ciklopropilmetoxi)-etil]-fenoxi}-2-propanolt kapunk, op.: 149—150°. A kitermelés 13,5 g, az elméleti hozam 54%-a. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő : 2a) Irvine és mtsai által a Synthesis-ben (1972, 568) ismertetett módszerrel a 2,5-dihidroxi-benzamidot feleslegben vett aceton alkalmazásával 2,3-dihidro-2,2-dímetil-6-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-onná alakítjuk át, op.: 215—216°. 2b) 70 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-hidroxi-4H-l,3-benzoxazin-4-on 400 ml acetonitril, 100 g kálium-karbonát és 32 ml klór-aceton elegyét 30 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralás közben keverjük. További 3,2 ml klór-aceton hozzáadásával reakcióelegyet további 15—20 órán át forraljuk. A még meleg reakcióelegyet szűrjük, a maradékot acetonnal alaposan mossuk és az egyesített szűrleteket bepároljuk. A kristályos maradékot toluolból átkristályosítjuk és 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6- -(2-oxo-propoxi)-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapunk, op. : 125—126°. 2c) A kapott 2,3-dihidro-2,2-dimetil-6-(2-oxo-propoxi)-4H-l ,3-benzoxazin-4-on 74 g-ját 150 ml dioxán és 450 ml 2n sósav elegyében 45 percen át vízfürdőn forraljuk. Az oldószert bepároljuk, kristályos maradékot vízzel eldörzsöljük, majd leszívatjuk. Izopropanolból átkristályosítva 5-(2-oxo-propoxi)-szalicil-amidot kapunk, op.: 152—154°. 2d) 104,5 g 5-(2-oxo-propoxi)-szalicil-amid 1000 ml metanollal készült oldatát 55 g benzil-aminnal és 1,25 g tömény kénsavval elegyítjük. 3,0 g platina-szén-katalizátor jelenlétében a szokásos körülmények között 1 ekvivalens mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot körülbelül 10 g porított kalcium-karbonáttal eldörzsöljük, mégegyszer szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olaj izopeopanolból kikristályosodik. Izopropanolból mégegyszer átkristályosítjuk és 5-[2-(benzilamino)-propoxi]-szalicil-amidot kapunk, op. : 102—104°. 2e) 14,3 g l-[2-(ciklopropil-metoxi)-etil]-4-(2,3-epoxi-propoxi)-benzol (2 649 605 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) és 16,3 g 5-[(2-benzilamino)-propoxij-szalicil-amid 200 ml izopropanollal készített oldatát 18 órán át visszafolyatással forraljuk. A reakcióelegy bepárlása után nyers l-{N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etiI]-benzi!amino }3- {4-[2-(ciklopropilmetoxi)-etiI]-fenoxi}-2-propanolt kapunk barna olajként, amelyet minden további tisztítás nélkül tovább feldolgozhatunk. 3. példa 50 g nyers l-{N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benzilamíno}-3-(4-metánszulfonil-amino-fenoxi)-2. példa-2-propanol 550 ml metanollal készített oldatához 6 g palládium-szén-katalizátort (5%-os) adunk és a szokásos körülmények között hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. A már kikristályosodó termék dioxán hozzáadásával és melegítéssel oldódik, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kristályos bepárlási maradékot először etanolból majd metar ólból aktív szén hozzáadásával átkristályosítjuk és ékít or az l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3- -'4-metánszulfonil-amino-fenoxi)-2-propanolt kapjuk, cp.: 152—153°. A kitermelés 22,9 g, az elméleti hozam 52%-a. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő : 3a) 19,5 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-nitrobenzol és 28,6 g 5-(2-benzilamino-etoxi)-szalicil amid 400 ml izopropanollal készült elegyét 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegy bepárlása után nyers 1 - (N-[2-(3 -karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etil]-benz lamno}-3-(4-nitro-fenoxi)-2-propanolt sűrűn folyó olajként kapunk, amit továbbá feldolgozásra használunk fel. 3b) A 3a) példa szerint előállított nyers vegyület 50 g-ját 500 ml etanolban oldjak és 5 g Raney-nikkelk.italizátor jelenlétében hidrogénezzük. Még kétszer 10—10 g Raney-nikkel-katalizátor hozzáadása válik szükségessé, amíg a számított mennyiségű (3 mól ekvivalens) hidrogént fel nem veszi. Szűrés és a szűrlet bepárlása után a nyers l-{N-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-f;noxi)-etil]-benzilamino}-3-(4-amino-fenoxi)-2-propanolt kapjuk barna olajként. 3c) A 3b) példa szerint előállí tott nyers vegyület 44 gját 300 ml vízmentes piridinben oldjuk, keverés és hűtés közben 10—20°-on cseppenként 11,4 g metánszulfonsav-kloriddal elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, bepároljuk majd 500 ml et I-acetát és 100 ml víz között megosztjuk. A szerves fá úst elkülönítjük, kétszer 100—100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Sűrűn fo'yó olajként nyers l-{N-[2-(3-karbamoiI-4-hidroxi-fe noxi)-etil]-benzilamino }-3 -(4-metánszulfonil-amino-fenoxi)-2-propanolt kapunk, amelyet tisztítás nélkül a továbbiakban felhasználhatunk. 4. példa 11,5 g 4-(2,3-epoxi-propoxi)-fahéjsav-N-metil-amidot és 7,4 g 5-(2-aminoetoxi)-szalicil-amidot 50 ml, körülbelül 80°-ra melegített dimetil-szulfoxidban oldunk, az oldarot 1 órán át 75—85°-on keverjük, ezt követően 500 ml vízre öntjük. A kiváló gyantaszerű terméket elkülönítjük és 150 ml etil-acetáttal elkeverjük. A kiváló kristályokat leszívatjuk és kevés izopropanolból átkristályosítjuk, ekkor 4-{3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-2-hidroxi-propoxi}-N-metil-fahéjsav-amidot kapunk, op. : 170—171° (148°-tól kezdődően zsugorodik). A kitermelés 5,6 g, az elméleti hozam 35%-a. 5. példa 41 g nyers l-{N-[2-(3-karbamoil-4-hídroxi-fenoxi)-eti ]-benzilamino }-3-[4-(N-metil- metánszulfonil-amino) fenoxi]-2-propanol 410 ml metanollal készített ol-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
