186342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-1,2-propándiol származékok előállítására
13 86342 14 formája, a fajta, a kor és/vagy az individuális állapot határozza meg. így naponta egyszer vagy többször, előnyösen legfeljebb négyszer adagolhatok orális készítményekként az I általános képletű ß-receptor — blokkolók, melegvérűeknek 0,03 és 3 mg/testsúlykg és 70 kg-os melegvérűek esetében előnyösen 0,005 és 0,3 g/testsúlykg. Farmakológiai vizsgálati eredmények Az alábbi vegyületek ß-adrenerg receptor blokkoló hatását vizsgáltuk. A hatóanyagnak azt a koncentrációját adjuk meg p,mól/literben, amely izolált tengerimalac szívben a Langendorff szerint D,L-izoproterenolszulfáttal indukált tachikardiát 50%-ban gátolja: I. 1 -[2-(4-Karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-l -metil-etilamino]-3-(4-metánszulfonilamino-fenoxi)-2-propanol ; II. l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4- -(2-ciklopropil-metoxi)-etil-fenoxi]-2-propanol ; III. l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-(4- -metánszulfonilamino-fenoxi)-2-propanol; IV. 4-{3-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-2-hidroxipropiloxi}-N-metil-fahéjsavamid; V. l-[2-(3-karbamoil-4-hidroxi-fenoxi)-etilamino]-3-[4- -(N-metil-metánszulfonilamino)-fenoxi]-2-propanol; VI. 4-{2-[3-(4-hidroxi-2-metiI-fenoxi)-2-hidroxipropil-amino]-etoxi}-benzamid ; (a 2 357 849 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali iratból ismert vegyidet, 2. példa) Táblázat A vegyület száma Az izolált tengerimalac szívben D,L-izoproterenolszulfáttal indukált tachikardia 50%-os gátlásához szükséges koncentráció, [xmol/literben i. 0,02 ii. 0,03 hl 0,009 IV. 0,03 V. 0,1 VI. 0,34 A találmány szerinti I—V. vegyületek ß-adrenerg receptor blokkoló hatása 3-tól 30-szor nagyobb mint az ismert VI. vegyületé. 1. példa 20 g nyers l-{N-|2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-l -metil-etil-benzilamino}-3-(4-metánszulfonil-amino-fenoxi)-2-propanol 250 ml metanollal készített oldatár 2,5 g palládium-szén-katalizátor (5%) hozzáadásával s. szokásos körülmények között hidrogénezzük, amíg e. debenzilezés be nem fejeződik (vékonyrétegkromatográ fiás ellenőrzés), amelyhez még további 1,0 g katalizátor hozzáadása szükséges. A katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a visszamaradó olajat kevés, meleg izopropanolban old juk. Lehűtés után kristályos l-[2-(4-karbamoil-3-hid roxi-fenoxi)-1 -metil-etilamino]-3 -(4-metánszulfonil-ami • no-fenoxi)-2-propanolt kapunk (diasztereomer keverék), op. : 147—150°. A hozam 3,3 g, az elméleti kitermelés 18,8%-a. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő : la) Az Irvine és mtsi által a Synthesis 1972, 568 irodalmi helyen ismertetett módszerrel a 2,4-dihidroxi-benzamidot feleslegben vett mennyiségű aceton alkalmazásával a 2,3-dihidro-2,2-dimetiI-7-hidroxi-4H-7,3- -benzoxazin-4-onná alakítjuk át, op.: 249—251°. lb) 168 g 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-hidroxi-4H-l,3- -benzoxazin-4-on, 305 g kálium-karbonát és 88 ml klór-aceton elegyét 1,2 liter acetonitrilhez keverjük és 28 órán át forraljuk, az ezt követő feldolgozás után 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-(2-oxo-propoxi)-4H-l,3-benzoxazin-4-ont kapjuk (izopropanolból), op. : 160—162°. le) 75 g nyers 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-(2-oxo-propoxi)-4H-l,3-benzoxazin-4-on és 32 g benzil-amin 1000 ml metanollal készített oldatát 0,75 g tömény kénsav és 1,6 g platina-szén-katalizátor (5%-os) jelenlétében a hidrogénfelvétel megszűnéséig a szokásos körülmények között hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése és az oldószer bepárlása után az olajos maradékot 300 ml etil-acetát és 500 ml 2n sósav között megosztjuk, a vizes fázisból tömény ammónium-hidroxid hozzáadásával (jéghűtés közben) különítjük el és etil-acetáttal extraháljuk a nyers 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-[(2-benzilamino)-propoxi]-4H-l,3-benzoxazin-4-ont olajként, amelyet nyersen tovább feldolgozhatunk. ld) 100 g nyers 2,3-dihidro-2,2-dimetil-7-[(2-benzilamino)-propoxi]-4H-l,3-benzoxazin-4-on, 100 ml izopropanol és 100 ml Í2:opropil-amin elegyét 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk és ezt követően bepároljuk. A visszamaradó olajat éterrel eldörzsölve kikristályosítjuk. A kristályokat leszívatjuk és kevés izopropanollal mossuk. így 4-[2-(benzilamino)-propoxij-szalicilamidot kapunk, op.: 121—123°. le) 19,0 g 4-[2-(benzilamino-propoxi]-szalicilamid és 12,4 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-nitrobenzoI 300 ml izopropanollal készített oldatát 20 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. További 1,2 g 4-(2,3-epoxipropoxi)-nitrobenzol hozzáadásával további 20 órán át forraljuk visszafolyató hűtővel. Ezt követően az oldószert bepároljuk és ekkor az l-{N-[2-(4-karbamoil-3- -hidroxi-fenoxi)-l-metii-etil]-benzilamino}-3-(4-nitrofenoxi)-2-propanolt kapjuk (diasztereomer keverék)op. : 160—164°. lf) A kapott vegyület 19,0 g-ját 380 ml dioxánban oldjuk és 18 g Raney-nikkel-katalizátor hozzáadásával a szokásos körülmények között 3 mól egyenértéksúlynyi hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Leszűrjük és a szűrlet bepárlása után nyers l-{N-[2-(4- -karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-l-metil-etil]-benzilamino}-3-(4-amino-fenoxi)-2-propanolt narancssárga-barnás olajként kapunk, amely további tisztítás nélkül feldolgozható. lg) A kapott vegyület 16 g-ját 90 ml vízmentes piridinben oldjuk és 5—10°-ra való hűtés közben 4,4 g metánszulfonsav-kloridot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert bepároljuk és a maradékot 400 ml etil-acetát és 50 ml víz között megosztjuk. A szerves fázist háromszor 50—50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szénnel kezeljük és bepároljuk, ezt követően nyers l-{N-[2-(4-karbamoil-3-hidroxi-fenoxi)-l-metiletilj-benzilamino }-3 -(4-metánszulfoniI-amino-fenoxi)-2- -propanolt narancssárga színű olajként kapunk, amelyet további tisztítán nélkül feldolgozhatunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
