186342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-amino-1,2-propándiol származékok előállítására
indulási vegyidet reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot tartalmaz, a reakciót előnyösen bázisos szer, így szervetlen bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy -hidroxid vagy szerves bázisos szer így alkálifém-(rövidszénláncú) alkanolát jelenlétében, és/vagy a bázisos reakciópartner feleslegében végezzük. AIX általános képletű vegyület sóként, így alkálisóként, például nátriumsóként lehet jelen. A IX általános képletű vegyületet valamely XI általános képletű vegyülettel rendszerint bázisos katalizátor, így egy alkáli-hidroxid, így kálium-hidroxid vagy szerves bázis, így trietil-amin, vagy savas katalizátor, így trifluor-ecetsav jelenlétében reagáltatjuk. Ezt a reakciót önmagában ismert módon és rendszerint oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében és szükség esetén hűtéssel vagy melegítéssel, például +20° és +200°, előnyösen +100° és +180° közötti hőmérséklettartományban, nyitott vagy zárt edényben és/vagy inert gázatmoszférában például nitrogénatmoszférában végezzük. A X általános képletű kiindulási anyagokat — amely képletben Z5 jelentése reakcióképes észterezett hidroxilçsoport, például klóratom, és X! jelentése hidroxilcsoport — valamely Xa általános képletű amint, amely képletben adott esetben védett hidroxilcsoport van — epiklórhidrinnel a szokásos módon állíthatjuk elő, viszont egy X általános képletű kiindulási anyagot — ahol Z5 és Xj együttesen epoxiesoportot jelentenek — valamely Xa általános képletű aminból epiklórhidrinnel bázisos szer, például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, így nátrium-hidroxid vagy -karbonát, vagy kalcium-hidroxid vagy -karbonát jelenlétében állíthatunk elő. Védett hidroxilcsoport például redukcióval és a hidrogenolízist is beleértve, például valamely oc-aril(rövidszénláncú) alkil-csoporttal, így adott esetben a fentiekben megadott szubsztituált l-fenil-(rövidszénlán- CÚ) alkil-csoporttal, például benzilcsoporttal vagy hidrolízissel lehasítható és hidrogénatommal helyettesíthető csoporttal, például acilcsoporttal, így rövidszénláncú alkanoilcsoporttal, így acetilcsoporttal szubsztituált hidroxilcsoport. Ilyen védőcsoportokat redukcióval, beleértve a hidrogenolízist vagy hidrolízissel szokásos módon egyidejűleg vagy külön reakcióművelettel, például a fentiekben megadott módon lehasítjuk és hidrogénatommal helyettesítjük. Valamely XI általános képletű kiindulási anyagot önmagában ismert módon állíthatunk elő, úgy, hogy valamely Xla általános képletű vegyületet — ahol mindkét hidroxilcsoport előnyösen reakcióképesen észterezett alakban van jelen, például halogénatommal, így klóratommal vagy szulfonil-oxi-csoporttal, így metán-szulfonil-oxi-csoporttal észterezett — valamely Xlb általános képletű vegyülettel — ahol alk jelentése a fentiekben megadott — való reagáltatásával állíthatunk elő. Ezeket a reakciókat a szokásos módon oldószerben vagy oldószerelegyben, és szükség esetén hűtéssel vagy melegítéssel például —20° és 150°, előnyösen +60° és + 100° közötti hőmérséklettartományban, nyitott vagy zárt edényben és/vagy inert gázatmoszférában így nitrogénatmoszférában végezzük. A fentiekben leírt reakciókat adott esetben egyidejűleg vagy egymás után, továbbá tetszés szerinti sorrendben végezhetjük el. Szükség esetén a reakciókat hígítószer, kondenzálószer és/vagy katalitikusán ható szerek jelenlétében csökkentett vagy magasabb hőmérsékleten, 11 zárt edényben, nyomás alatt és/vagy inert gázatmoszférában végezzük. Az eljárás körülményeitől és a kiindulási anyagoktól függően az új vegyületeket szabad alakban vagy sóik 5 alakjában — amelyek szintén a találmány tárgyát képezik — állítjuk elő, emellett az új vegyületek vagy sóik hemi-mono-, szeszkvi- vagy polihidrát alakjában fordulhatnak elő. Az új vegyületek savaddíciós sóit önmagában ismert módon, például bázisos szerekkel, így alkáli- 10 fém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal vagy ioncserélőkkel kezelve a szabad vegyületek - ké alakítjuk át. Célszerűen a találmány szerinti reakciók elvégzéséhez olyan típusú kiindulási anyagokat alkalmazunk, ame- 15 lyeket a leírás bevezetésében említett különösen megfelelő csoportokat tartalmazó végtermékekhez és a külön kiemelt és ismertetett végtermékekhez vezetnek. A kiindulási anyagok ismertek és abban az esetben ha újak, önmagában ismert módon, így például a fenti- 20 ekben ismertetett eljárással analóg módon állíthatók elő. A II—VIII és a X—XI általános képletű kiindulási anyagok, amelyeket a találmány szerinti I általános képletű vegyületek előállításához készítettünk, szintén újak. Az új vegyületeket például gyógyszerkészítményekben 25 alkalmazhatjuk, amelyek a hatóanyag gyógyászatban hatásos mennyiségét, a gyógyszertechnológiában használatos vivőanyagokkal együtt tartalmazzák, amelyek enterális, például orális vagy parenterális adagolásra alkalmasak, ez utóbbiak lehetnek szervetlen vagy szer- 30 vés anyagok, szilárdak vagy folyékonyak. így tablettákat vagy zselatinkapszulákat alkalmazunk, amelyek a hatóanyagot a hígítószerekke! együtt, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, marinittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicerinnel és/vagy lubrikáns anyagokkal, 35 például kovafölddel, talkummal, sztearinsawal és sóival, így magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikollal) együtt tartalmazzák. A tabletták tartalmazhatnak kötőanyagokat, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőt, így kukorica-, búza-, rizs- 40 vagy marantha-keményítőt, zselatint, tragakantát, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metil-cellulózt és/vagy poli(vinil-pirrolidon)-t és kívánt esetben duzzasztószert, például keményítőt, agart, alginsavat vagy sóját, így nátrium-alginátot, és/vagy pezsgőtabletta alapanyagot 45 vagy adszorpciói szereket, színezéket, ízanyagot és édesítőszert. Továbbá a gyógyászatban hatásos új vegyületeket parenterális készítmények vagy infúziós oldatok alakjában is alkalmazhatjuk. Ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, emellett 50 például a liofilezett készítmények, amelyek csak hatóanyagot és vivőanyagot, például mannitot tartalmaznak, használat előtt közvetlenül is előállíthatok. A gyógyszerkészítmények lehetnek sterilezve és/vagy segédanyagokat például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket 55 és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózisos nyomás szabályozásához sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak. A fentiekben említett gyógyszerkészítmények kívánt esetben további hatóanyagokat is tartalmazhatnak, amelyeket önmagában ismert mó- 60 don, például a hagyományos keverő, granuláló, drazsírozó, oldó vagy liofilező eljárással állítunk elő és 0,1% és 100% közötti, különösen körülbelül 1—50% közötti mennyiségű, liofilizátumok 100% hatóanyagot tartalmaznak. 65 Az adagolást különböző tényezők, így az alkalmazás 12 186342 7
