186341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékokat tartalmazó, fungicid hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására
5 186341 6 kát is ismertet, amelyek a hatóanyag mellett közömbös hordozó- vagy hígítóanyagot, például kaolint, bentonitot, szilikagélt, dolomitot, kalcium-karbonátot, talkumot, porított magnéziumoxidot, fullerföldet és hasonló anyagokat, továbbá adott esetben nedvesítő- vagy szuszpendálószereket tartalmaznak. Ezek a kompozíciók mezőgazdasági célokra használhatók fel, gyógyászati célokra azonban nem alkalmasak. A megfelelően megválasztott hatóanyagokat azonban a gyógyszerekkel szemben támasztott követelményeknek megfelelő hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával humán- és állatgyógyászati célokra alkalmas készítményekké alakíthatjuk. Ezek a készítmények különösen előnyösen használhatók fel candidiasis és emberi dermatophyta-fertőzések kezelésére. Előnyösnek bizonyultak azok a fungicid hatású, humán- vagy állatgyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként (III) általános képletű triazol-származékokat vagy azok sóit tartalmazzák — ahol a képletben R5 és R6 egymástól függetlenül a 4-es helyzetben halogénatommal szubsztituált és az egyik adott esetben a 2-helyzetben további halogénatomot is hordozó fenilcsoportot jelenthet, kizárva azt az esetet, amikor R5 és R6 helyettesítőként kizárólag klóratomot vagy klóratomokat tartalmaz. Az R5 és R6 helyén álló fenilcsoport a 4-es helyzetben halogénatomként előnyösen klór-, fluor- vagy brómatomot tartalmazhat. Az Rs vagy R6 helyén álló halogénfenilcsoporthoz adott esetben a 2-helyzetben további szubsztituensként halogénatom, így klór-, fluor- vagy brómatom kapcsolódhat. A (III) általános képletű vegyületek sói szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, salétromsavval, kénsavval, p-toluol-szulfonsavval, maleinsavval, borkősavval vagy citromsavval képezett sók lehetnek. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagokként előnyösen az 1. táblázatban említett 1., 7., 2., 12. és 13. sz. vegyületet, illetve azok sóit tartalmazhatják. A candidiasis és emberi dermatophyta-fertőzések kezelésére alkalmas (II) általános képletű triazol-származékok közül kiemelkedően előnyösnek bizonyult az 1 -(2,4-diklór-feniI)-l -(4-fluor-fenil)-2-(l ,2,4-triazol-l -il)-etanol. Ez a vegyület in vivo körülmények között Candida és Trochophyton gombafajokkal szemben igen erős hatást fejt ki, és ugyanakkor nem idéz elő nemkívánt mellékhatásokat. A találmány értelmében tehát előnyösen olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek hatóanyagként l-(2,4-diklór-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l,2,4- -triázol-l-il)-etanolt vagy e vegyület sóját tartalmazzák, gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy segédanyagokkal együtt. A (II) általános képletű vegyületek Candida albicans-szal (a candidiasis kórokozója) és Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum-mal szemben kifejtett fungicid hatását a következőképpen vizsgáltuk : 30 g körüli testsúlyú nőstény egereknek egy pénteki napon szubkután injekció formájában 0,5 mg ösztradiol-benzoátot adunk be. A következő hétfőn (a kísérlet kezdőnapján, azaz a 0. napon) az egerek hátát leborotv ál tűk, és az állatoknak orális úton beadtuk a vizsgálandó vegyületeket. Ezután az állatokat vaginálisan Candida albicans-szal fertőztük meg, és az állatok hátába Trichophyton mentagrophytes var. quinkeanum-ot oltottunk. Az állatoknak újabb hatóanyag-dózist adtunk be. A kísérlet 1—4. napján az állatokat naponta egyszer kezeltük a vizsgálandó hatóanyaggal. A 7. napon vizuálisan megvizsgáltuk az állatok bőrsérüléseit, az állatok vaginájából pedig kenetmintát vettünk, amit agaron tenyésztettünk. Minden egyes kísérlethez 5—5 egeret használtunk fel. A kezelést 250 mg/kg-os hatóanyag-dózisokkal kezdtük, majd a dózist a minimális hatásos dózis (MHD) eléréséig fokozatosan csökkentettük. Néhány (II) általános képletű triazol-származék minimális hatásos dózisát (mg/kg egységekben kifejezve) a 2. táblázatban közöljük. 2.táblázat * 1 2 A vegyület száma R* R* MHD mg/kg (A) (B) 6. 4-fluor-fenil-2-fluor-fenil-50 50 4. 4-klór-fenil-2-fluor-fenil-25 25 5. 2-klór-fenil-4-fluor-fenil-50 25 1. 4-klór-fenil-4-fluor-fenil-5 5 2. 4-fluor-fenil-4-fluor-fenil-5 5 7. 2,4-dikIór-fenil-4-fluor-fenil-5 5 A találmány tárgya továbbá eljárás Candida vagy Trychophyton nemzetségbe tartozó mikroorganizmusok irtására, amelynek során a mikroorganizmusok tartózkodási helyére valamely (II) általános képletű vegyületet vagy sóját tartalmazó kompozíciót viszünk fel. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa 5, 10, 25, 50, 100 vagy 250 súlyrész l-(2,4-diklór-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-e tanolt 70 súlyrész kalcium-karbonáttal és 200 súlyrész 10%-os kukoricakeményítő-péppel keverünk össze. A keveréket szárítjuk, majd 16 mesh szál távolságú szitán granuláljuk. A granulátumhoz 5 súlyrész magnézium-sztearátot keverünk, majd a keveréket gyógyászati célokra felhasználható, orálisan adagolható tablettákká préseljük, amelyek 5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A készítmény előállításához hatóanyagként gyógyászatilag egyenértékű mennyiségű egyéb (II) általános képletű triazol-származékot is felhasználhatunk. 2. példa 2, 5, 10, 25, 50 vagy 100 súlyrész l-(2,4-diklór-fenil)-l-(4-fluor-fenil)-2-(l,2,4-triazol-l-il)-etanolt 500 súlyrész laktózzal és 100 súlyrész kukoricakeményítővel keverünk össze, majd a keveréket megfelelő mennyiségű \0%-os kukoricakeményítő-péppel összegyúrjuk. A nedves masszát 16 mesh száltávolságú szitán granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, majd 8 súlyrész magnéziumsztearáttal homogenizáljuk. A keveréket gyógyászati célokra alkalmas, orálisan adagolható tablettákká préseljük, amelyek 5—100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az említett triazol-vegyület helyett- hatóanyagként 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
