186341. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazol-származékokat tartalmazó, fungicid hatással rendelkező gyógyászati készítmények előállítására
3 186341 4 A találmány tárgya eljárás triazol-származékokat tartalmazó, fungicid hatással rendelkező humán- és állatgyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint előnyösen orálisan és helyileg adagolható gyógyászati készítményeket állítunk elő. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények különösen előnyösen alkalmazhatók candidiasis és emberi dermatophytafertőzések kezelésére. Az 1980. szeptember 17-én 15 756 számon közzétett Európa-szabadalmi bejelentésünkben (I) általános képletű új triazol-származékokat és azok előállítását ismertettük — ahol a képletben R1 alkil-, cikloalkil- vagy adott esetben szubsztituált fenilcsoportot, R2 pedig adott esetben szubsztituált fenil- vagy adott esetben szubsztituált benzilcsoportot jelent. Ebben a szabadalmi bejelentésben az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóinak és fémkomplexeinek előállítását is közöltük. Az idézett szabadalmi bejelentésünkben megállapítottuk, hogy ezek a vegyületek fungicid hatással rendelkeznek, közelebbről növények gombakártevőivel szemben fungicid hatást fejtenek ki. Az (I) általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű, de R1 helyén adott esetben szubsztituált fenilvagy cikloalkil-szubsztituenst hordozó fenilcsoportot, R2 helyén pedig adott esetben szubsztituált fenil- vagy benzilcsoportot tartalmazó származékok all 768 és 11 769 számon közzétett Európa-szabadalmi bejelentésben kerültek ismertetésre. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a technika állása alapján újnak tekinthető (II) általános képletű triazol-származékok — ahol a képletben R3 és R4 közül az egyik fenil-, o-halogén-fenil- vagy p-halogén-fenil-csoportot és a másik o-halogén-fenil-, p-halogén-fenil- vagy o,p-dihalogén-fenil-csoportot jelent, kizárva azt az esetet, amikor R3 és R4 helyettesítőt, és helyettesítőként kizárólag klóratomot vagy klóratomokat tartalmaz, valamint amikor az egyikük fenil-, másikuk klór- vagy diklór-fenilcsoport — az emberi és állati szervezetek gombakártevőivel szemben erős fungicid hatást fejtenek ki. A találmány tárgya tehát eljárás fungicid hatással rendelkező, humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a ) valamely (IV) vagy (V) általános képletű vegyület 1,2,4-triazollal savmegkötőszer jelenlétében vagy 1,2,4- -triazol-alkálifémsóval — előnyösen oldószeres közegben — történő reagáltatása útján ; vagy b) valamely (VI) vagy (VII) általános képletű vegyület és egy (VIII) vagy (IX) általános képletű Grignard-reagens reakciója útján előállított (II) általános képletű vegyületet (mely képletekben R3 és R4 közül az egyik fenil-, o-halogén-fenil- vagy p-halogén-fenil-csoportot és a másik o-halogén-fenil-, p-halogén-fenil- vagy o,p-dihalogén-fenil-csoportot jelent; X jelentése kilépő csoport, előnyösen halogénatom és kizárva azt az esetet, amikor R3 és R4 helyettesítőt, és helyettesítőként kizárólag klóratomot vagy klóratomokat tartalmaz, valamint amikor az egyikük fenil-, másikuk klór- vagy diklór-fenilcsoportot, vagy humán- vagy állatgyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóját a humán- vagy állatgyógyászatban szokásos hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük és adagolási-(dózis)-egységenként 0,002—0,250 g hatóanyagot tartalmazó tabletták, bevonatos tabletták, pirulák vagy drazsék ; vagy adagolási egységenként 0,002—0,250 g hatóanyagot tartalmazó kapszulák; vagy ml-enként vagy adagolási egységenként 0,001—0,020 g hatóanyagot tartalmazó szirupok ; vagy 0,001—0,020 g/ml hatóanyagtartalmú emulziók, vagy szuszpenziók ; vagy 0,001—0,020 g/g hatóanyagtartalmú kenőcsök; vagy 0,001—0,020 g/g vagy ml hatóanyagtartalmú gélek alakjában kikészítjük. Aza ) eljárás a 15 756 sz. európai szabadalmi leírásban, míg a b) eljárás az 1 529 818 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban került ismertetésre. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 és R4 egymástól eltérő csoportot jelent, aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Ezek a vegyületek rendszerint racém elegyek formájában képződnek; a racém elegyekből önmagukban ismert módon különíthetjük el az egyedi optikailag aktív izomereket. Az R3 vagy R4 helyén álló fenilcsoporthoz előnyösen a következő szubsztituensek kapcsolódhatnak: fluor-, klór- vagy brómatom. így R3 vagy R4 előnyösen például a következő csoportokat jelentheti: fenil-, 2- vagy 4- -klór-fenil-, 2- vagy 4-fluor-fenil-, 2- vagy 4-bróm-fenil-, 2-klór-4-fluor-fenil- vagy 2-fluor-4-klór-fenil-csoport. A (II) általános képletű vegyületek sói szervetlen vagy szerves savakkal, például sósavval, salétromsavval, kénsavval, p-toluol-szulfonsavval vagy maleinsavval képezett sók lehetnek. A találmány szerinti eljárás során a gyógyászati készítmények előállításához felhasználható (II) általános képletű vegyületek egyes képviselőit az 1. táblázatban soroljuk fel. 1. táblázat A vegyület »7itnia R» R* Op.C” 1. 4-C1—QH4— 4-F-C6H4-154—155 2. 4-F—CsH4— 4-F—C6H4— 170—171 3. 4-F-C6H4-c6hs-139—140 4. 4-C1—C6H4— 2-F—C6H4— 144—145 5. 4-F—C6H4— 2-C1—C6H4— 115—116 6. 4-F—C6H4— 2-F—C6H4— 120—123 7. 2,4-Cl2—QHj— 4-F—CgH4— 137—138 8. C6Hj-2-F—C6H4— 126—128 9. 2-Br—C6H4— 4-C1—C6H4— 151—152 10. 2-Br—C6H4— 4-F—C6H4— 109—111 11. 4-Br—C6H4— C6H5-104—105 12. 4-Br—C6H4— 4-Br—C6H4— 159—160 13. 4-Br—C6H4— 4-C1—C6H4— 138—139 A gyógyászati készítményeket a találmány értelmében orálisan adagolható gyógyszerformák (például tabletták, kapszulák, emulziók, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók) vagy helyileg alkalmazható gyógyszerformák (például krémek, kenőcsök vagy gélek) formájában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagokat tartalmazhatnak, és ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatók elő. A találmány értelmében előnyösen orálisan adagolható humán- vagy állatgyógyászati készítményeket, célszerűen tablettákat vagy kapszulákat állítunk elő. A korábban már idézett 15 756 számon közzétett Európa-szabadalmi bejelentés (I) általános képletű triazol-származékokat tartalmazó fungicid kompozíció5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
