186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
7 186304 8 védőcsoporttal szemben, hogy kapcsolhatók legyenek a (II) vagy (III) általános képletű vegyületekhez és eltávollthatók legyenek az (I) képletű vagy (III) általános képletű vegyületekről olyan körülmények között, amilyeneknél a béta-laktám-gyűrűrendszer lényegében érintetlen marad. Az a) és b) lépés mindegyikénél alkalmazhatók például a tetrahidropiranil-, trialkilszilil-, benzil-, helyettesített benzil- (például a 4-nitrobenzil-), benzhidril-, 2,2,2-triklóretil-, terc-butil- és a fenacil-csoportok. Bár valamennyi védőcsoport nem használható minden helyzetben, a szakterületen járatos szakember könnyen kiválaszthatja a megfelelő csoportot. Erre vonatkozó irodalmi adatokat találunk a 3 632 850 és a 3 197 466 számú amerikai és az 1 041 985 számú brit szabadalmi leírásokban, továbbá a következő irodalmi helyeken: Woodward és munkatársai, Journal of the American Chemical Society, 88, 852 (1966); Chauvette, Journal of Organic Chemistry, 36, 1259 (1917); Sheehan és munkatársai, Journal of Organic Chemistry, 29, 2006 (1964); valamint „Cephalosporin and Penicillins, Chemistry and Biology”, H. E. Flynn kiadó, Academic Press, Inc., 1972. A penicillinkarboxil-csoportot védőcsoportot hagyományos módon eltávolíthatjuk, de figyelembe kell venni a béta-laktám-gyűrűrendszer labilis voltát. 6-alfa-klórpenicillánsavat és 6-alfa-brómpenicillánsavat úgy állítunk elő, hogy 6-aminopenicillánsavat hidrogénklorid és hidrogénbromid jelenlétében diazotálunk [Journal of Organic Chemistry, 27, 2668 (1962)]. 6-alfa-jódpenicillánsavat úgy állítunk elő, hogy 6-aminopenicillánsavat jód jelenlétében diazotálunk és ezt követően a diazotált terméket hidrogenolizáljuk [Clayton, Journal of the Chemical Society (C), 2123 (1969)]. 6-béta-klórpenicillánsavat, 6-béta-brómpenicillánsavat és 6-jód-penicillánsavat úgy állítunk elő, hogy 6-klór-6-jódpenícillánsavat, 6,6-dibrómpenicillánsavat és 6,6- -dijódpenicillánsavat tri-n-butilónhidrokloriddal redukálunk. 6-klór-6-jódpenicillánsavat úgy készítünk, hogy 6-aminopenicillánsavat jódklorid jelenlétében diazotálunk. 6,6-dibrómpenicillánsavat Clayton módszere szerint állítunk elő a Journal of the Chemical Society (London) (C) 2123 (1969) folyóiratban leírt módon. 6,6-dijódpenicillánsavat úgy állítunk elő, hogy 6-aminopenicillánsavat jód jelenlétében diazotálunk. Az olyan (I) képletű, (II) és (III) általános képletű vegyületek, ahol R1 hidrogénatom, savasak és bázikus szerekkel sókat képeznek. Ezeket a sókat szokásos módszerekkel készíthetjük, így a savas és bázikus komponenseket érintkeztetjük egymással, szokásosan sztöchiometríkus arányban, vizes, nemvizes vagy részben vizes közegben. Ezeket a sókat azután szűréssel elkülönítjük, valamely oldószerrel, amely a terméket nem oldja, kicsapjuk és ezt követően kiszűrjük, az oldószert lepároljuk, vagy vizes oldatok esetében liofilizálást végzünk. Sóképzésre alkalmas bázikus szerek mind szerves, mind szervetlen típusúak lehetnek, ilyenek az ammóniumhidroxid, szerves aminok, alkálifémhidroxidok, karbonátok, hidrogénkarbonátok, hidridek és alkoxidok, valamint alkáliföldfémhidroxidok, karbonátok, hidridek és alkoxidok. Ilyen bázisok képviselői például a primer aminok, így a n-propilamin, n-butilamin, anilin, ciklohexilamin, benzilamin és oktilamin ; szekunder aminok, így a dietilamin, morfolin, pirrolidin és piperidin; tercier aminok, így a trietilamin, N-etiípiperidin, N-metilmorfolin és az l,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-én; hidroxidok, így a nátriumhidroxid, káliumhidroxid, ammóniumhidraxid és a báriumhidroxid ; alkoxidok, így a nátriumetoxid és káliumetoxid ; hidridek, így a kalciumhidrid és a nátriumhidrid ; karbonátok, így a káliumkarbonái és a nátriumkarbonát; hidrogénkarbonátok, így a né triumhidrogénkarbonát és a káliumhidrogénkarboná', valamint a hosszúszénláncú zsírsavak alkálifémsói, így a nátrium-2-etilhexanoát. Az (I) képletű vegyület előnyös sói a nátrium-, kálium és a trietilaminsók. Az (I képletű vegyület és sói hatásosak olyan szerek hatóan} agaiként, amelyek baktériumok ellen hatnak in vitro és in vivo egyaránt. Egyes mikroorganizmusok ellen hatásos penicillánsav-l,l-dioxidot hatóanyagként tártaim tzó szerek legkisebb gátlókoncentrációit (MIC= minimi m inhibitory concentration) az I. táblázatban adjuk meg. I. táblázat Penicillánsav-l,l-dioxid in vitro baktériumellenes hatása Mikroorganizmus MIC (mcg/ml) Staphylococcus aureus 100 Streptococcus faecalis 200 Streptococcus pyrogenes 100 Escherichia coli 50 Pseudomonas aeruginosa 200 Klebsiella pneumoniae 50 Proteus mirabilis 100 Proteus morgani 100 Salmonella typhimurium 50 Pasteurelia multocida 50 Serratia marcescens 100 Enterobacter aerogenes 25 Enterobacter clocae 100 Cit obacter freundii 50 Providencia 100 Staphylococcus epidermis 200 Pseudomonas putida 200 He mophilus influenzae 50 N< isseria gonorrhoeae 0,312 Az (I) képletű vegyület in vitro baktériumellenes hatása, valamint sói aktivitása miatt ez a vegyület jól használható ipari baktériumellenes szerek hatóanyagaként, például vízkezelésre, iszapkezelésre, festék- és fakonzerválásra, valamint helyi alkalmazásnál fertőtlenítésre. Helyi alkalmazás esetén a vegyületet gyakran megfelelő nem-toxikus vivőanyagokkal, így növényi vagy ásványi olajjal vagy puhító krémmel keverjük. Hasonló módon a vegyületet folyékony hígítószerekben 'agy oldószerekben oldhatjuk vagy diszpergálhatjuk. Ilyen hígító vagy oldószerek a víz, alkanolok, glikolok ■ agy ezek elegyei. A legtöbb esetben megfelelő, ha az I) képletű hatóanyagot körülbelül 0,1—10 súly% tönénységben használjuk az egész készítményre számítva. Az (I) képletű vegyület és sói in vivo aktivitása alkalmassá teszi ezt a vegyületet baktériumok által okozott fertőzések kezelésére emlősöknél mind orális, mind pa-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
