186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
9 186304 10 renterálís beadásnál. Ez a vegyidet gyógyszerkészítmények alakjában jól használható érzékeny baktériumok által embereknél okozott fertőzések megszüntetésére, így például a Neisseria gonorrhoeae törzsek által okozott fertőzések gyógyítására. Gyógyászati használatnál az(I)képletü vegyületetvagy sóit emlősöknek, különösen embereknek valamely gyógyszerkészítmény alakjában adhatjuk be. Ezek a gyógyszerkészítmények a hatóanyagon kívül gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagokat vagy hígítószereket tartalmaznak. Ezek a készítmények orálisan vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperitoneálisan adhatók be. A vivőanyagot vagy a hígítószert a beadás módjának megfelelően választjuk meg. Orális beadásra az (I) képletű vegyületet tabletták, kapszulák, pasztillák, pirulák, porok, szirupok, elixírek, vizes oldatok és szuszpenziók és hasonlók alakjában készítjük el a gyógyszerkészítésnél szokásosan alkalmazott szabványos módszerek szerint. A hatóanyag és a vivőanyag aránya a hatóanyag kémiai természetétől, oldhatóságától és stabilitásától, valamint a beadás módjától függ. Valamely gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként (I) képletű baktériumellenes tulajdonságokkal rendelkező vegyületet tartalmaz, a hatóanyagot körülbelül 20—95%-ban tartalmazza. Orális beadásra készített tabletták esetében a vivőanyagok a szokásosan használt laktózból, nátriumcitrátból és a foszforsavsókból kerülnek ki. Különböző szétesést elősegítő szereket, így keményítőt, és csúsztatóanyagokat, például magnéziumsztearátot, nátriumlaurilszulfátot és talkumot ugyancsak tartalmaznak a tabletták. Orális beadásra kapszula formában a szokásosan használt hígítóanyagok a laktóz és a nagy molekulasúlyú polietilénglikolok. Abban az esetben, ha vizes szuszpenziókra van szükség orális beadásra, akkor a hatóanyagot emulgáló és szuszpendáló szerekkel kombináljuk. Kívánt esetben bizonyos édesítő és/vagy szagosítóanyagot adhatunk a készítményhez. Parenterális beadásra, amely az intramuszkuláris, intraperitoneális, szubkután és intravénás bevitelt foglalja magában, szokásosan a hatóanyagok steril oldatait készítjük el és az oldatok pH-ját megfelelő módon beállítjuk és pufferoljuk. Intravénás használatra az oldott anyagok összkoncentrációját szabályozzuk izotóniás készítmény előállítása érdekében. A kezelőorvos könnyen megállapítja a megfelelő (I) általános képletű hatóanyag-mennyiséget, amely az egyes betegeknek beadható. Ez a mennyiség változik az egyének korától, testsúlyától és a gyógyszerre való reakciójától, valamint attól függően, hogy milyen súlyosak a betegség szimptómái és milyen annak a természete, valamint súlyossága. A gyógyszerkészítményeket orálisan olyan dózisokban adjuk be, hogy a beadott hatóanyagmennyiség körülbelül 10 mg és 200 mg között legyen egy kilogramm testsúlyra számítva naponta. A parenterálisan beadott hatóanyag-mennyiség körülbelül 10— 400 mg/kg testsúly/nap. A megadott mennyiségek csupán tájékoztató jellegűek és szükséges vagy kívánt esetben e határokon kívüli adagok is beadhatók. Az (I) képletű vegyület vagy sói növelik az antibiotikus hatású béta-laktám in vivo baktériumellenes hatását. Ezek az anyagok csökkentik azt az antibiotikus hatóanyagmennyiséget, amely szükséges ahhoz, hogy megvédjék az egereket bizonyos béta-laktamáznak, amelyet baktériumok termelnek, egyébként halálos inokuluma ellen. Ez a képesség alkalmassá teszi ezt a vegyületet arra, hogy az antibiotikus hatású béta-laktámmal együtt adjuk be azokat emlősöknek, különösen embereknek baktériumos fertőzések kezelése esetén. Baktériumos fertőzés esetén annak kezelésére az (I) képletű vegyületet kombináljuk az antibiotikus hatású béta laktámmal és a két szert egyidejűleg adagoljuk. Más változatban az (I) képletű vegyületet külön szer formájában adagolhatjuk az antibiotikus hatású béta-laktámmal való kezelés folyamán. Bizonyos szempontokból előnyös az (I) képletű vegyületnek pre-dózisként történő beadása, amelyet azután az antibiotikus hatású bétalaktámmal való kezelés követ. Abban az esetben, ha penicillánsav-l,l-dioxidot vagy sóját használjuk az antibiotikus hatású béta-laktám hatásának a növelésére, akkor ezt előnyösen szabványos gyógyszerészeti vivőanyagokkal vagy hígítószerekkel előállított gyógyszerkészítmények formájában adjuk be. Azok a módszerek, amelyeket az előzőekben leírtunk, olyan készítmények előállítására, amelyek csupán penicillánsav-l,l-dioxidot, ennek a sóját tartalmazzák egyedüli baktériumellenes hatóanyagként, alkalmazhatók olyan készítmények előállításánál is, amelyek még antibiotikus hatású béta-laktámot tartalmaznak emellett. Olyan gyógyszerkészítmény, amely valamely gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, antibiotikus hatású béta-laktámot és penicillánsav-l,l-dioxidot tartalmaz, rendes körülmények között körülbelül 5—80 százalék gyógyszerészetileg elfogadható hatóanyagot tartalmaz. Abban az esetben, ha a penicillánsav-l,l-dioxidot antibiotikus hatású béta-laktámmal kombinációban használjuk, akkor a szulfont orálisan vagy parenterálisan, például intramuszkulárisan, szubkután vagy intraperi'oneálisan, adhatjuk be. Bár a kezelőorvos dönt végül is a betegnek beadható mennyiségről, a beadható adagokban a penicillánsav-l,l-dioxid, ennek sója, valamint az antibiotikus hatású béta-laktám közötti arány körülbelül 1: 3—3 : 1 tartományban van. Ezenkívül, ha a penicillánsav-l,l-dioxidot vagy ennek sóját antibiotikus hatású béta-laktámmal kombinációban használjuk, akkor a napi orális adag az egyes komponensekre rendes körülmények között körülbelül 10—200 mg/kg testsúly/nap és parenterális beadásnál az egyes komponensekre rendes körülmények között 10—400 mg/kg testsúly/nap. Ezek a mennyiségek természetesen csak tájékoztató jellegűek, szükséges esetben ezektől eltérő mennyiségek is adagolhatok. A következőkben megadunk néhány jellegzetes antibiotikus hatású béta-laktámot, amelyek a penicillánsav-',1-dioxiddal együtt adhatók be a betegnek: 6-(2-fenilacetamido)-penicillánsav, 6-(D-2-amino-2-fenilacetamido)-peniciUánsav, 6- (2-karboxi-2-fenilacetamido)-penicillánsav, és a 7- (2-[l-tetrazolil]-acetamido)-3-(2-[5-metil-l,3,4-tiadiazolil]-tiometil)-3-dezacetoximetil-cefalosporánsav. A következőkben felsorolunk néhány jellegzetes mikroorganizmust, amelyek ellen az előbb megnevezett anbiotikus hatású béta-laktámok aktivitását az (I) képletű ve gyület megnöveli : Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae és a Bacteroides fragilis. A szakterületen ismert, hogy bizonyos béta-laktám vegyületek orális és parenterális beadásnál egyaránt ha5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
