186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
25 18(304 26 zet adunk. A kapott oldatot 20 °C-ra hűtjük, a pH-t 2 n nátriumhidroxid-oldattal 7,2-re állítjuk be, majd 550 g 5%-os, szénre felvit palládium katalizátort adagolunk. Az elegyet hidrogén atmoszférában 5,1 kg/cm2 nyomáson rázzuk, amíg hidrogénfelvételt észlelünk. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és 2177 ml metanol és 622 ml víz elegyével mossuk. A mosóoldatokat és a szűrésből származó szűrletet egyesítjük, és vízzel 18 1 térfogatra hígítjuk. Az így kapott elegyet diklórmetánnal extraháljuk, az extraktumokat vízzel, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A diklórmetános oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk; így 275,6 g (35%-os hozam) penicillánsavat kapunk. A előállításmód 6-klór-6-jódpenicillánsav 3,38 g jódmonokloridhoz 30 ml diklórmetánban keverés közben, 0—5 °C-on hozzáadunk 11,1 ml 2,5 n kénsavat és ezt követően 1,92 g nátriumnitritet. Ezen a ponton 3,00 g 6-aminopenicillánsavat adunk egyszerre az elegyhez és a keverést 30 percig 0—5 °C-on folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután hozzáadunk 22,8 ml 1 molos nátriumszulfit-oldatot adagokban, és a rétegeket szétválasztjuk. A vizes réteget további diklórmetánnal mossuk, míg a szerves fázisokat telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A diklórmetános oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 3,48 g cím szerinti terméket kapunk. A fenti terméket 30 ml tetrahidrofuránban oldjuk és utána 30 ml vizet adunk az oldathoz. Az oldat pH-ját híg nátriumhidroxid-oldattal 6,8-ra állítjuk be és a tetrahidrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist fagyasztva szárítjuk és a maradékot dietiléterrel mossuk. Ily módon 3,67 g cím szerinti vegyületet kapunk nátriumsó formájában. 3 előállításmód 6-béta-klórpenícillánsav 2,95 g nátrium-6-klór-6-jódpenicillanátot szabad savvá alakítunk és ezt nitrogéngáz légkörben feloldjuk 125 ml benzolban. Az oldathoz hozzáadunk 1,08 ml trietilamint és az elegyet 0—5 °C-ra hűtjük. A lehűtött elegyhez ezután hozzáadunk 0,977 ml trimetilszililkloridot és a reakcióelegyet 0—5 °C-on 5 percig, 25 °C-on 60 percig és 50 °C-on 30 percig keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 25 °C-ra hűtjük és a trietilamínhidrokloridot szűréssel elkülönítjük. A szurlethez előbb 15 mg azobíszizobutironitrilt, ezután pedig 2,02 ml tri-n-butilónhidridet adunk. Az elegyet ezután ultraibolya fénynyel 15 percig besugározzuk, és a hőmérsékletet hűtéssel körülbelül 20 °C-on tartjuk. Az oldószert ezután vákuumban való lepárlással eltávolítjuk, és a maradékot 1 : 1 arányú tetrahidrofurán/víz-elegyben oldjuk. Az oldat pH-ját 7,0-re állítjuk és a tetrahídrofuránt vákuumban lepároljuk. A vizes fázist éterrel mossuk, és utána egyenlő térfogatú etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-ját 1,8-ra állítjuk, és az etilacetátos réteget elkülönítjük. A vizes fázist további etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatokat szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 980 mg 6-béta-klór penicillánsavat kapunk. A fenti terméket tetrahidrofuránban oldjuk, és egyenlő térfogatú vizet adunk hozzá. Az elegy pH-ját 6,8-ra állítjuk és a tetrahídrofuránt vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó vizes fázist fagyasztva szárítjuk, és így 850 mg nátrium-6-béta-klórpenicillanátot kapunk. Az NMR-spektrum (D20-ban) 5,70 (d, 1H, J=4 Hz), 5,50 (d, 1H, J=4 Hz), 4,36 (s, 1H), 1,60 (s, 3H) és 1,53 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. C előállításmód 6-béta-brómpenicillánsav 5,0 g 6,6-dibrómpenicillánsav, 1,54 ml trietanolamin és 100 ml benzol elegyét nitrogéngáz légkörben keverjük mindaddig, ameddig oldatot nem kapunk. Az oldatot 0—5 “C-ra hűtjük és 1,78 ml trimetils2Ílilkloridot adunk azután hozzá. A reakcióelegyet 0—5 °C-on 2—3 percig keverjük, majd a keverést 50 °C-on 35 percig folytatjuk. A lehűtött reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet 0—5 °C- ra hűtjük. A lehűtött oldathoz kis mennyiségű azobiszizobutoronitrilt, ezt követően pedig 3,58 ml tri-n-butilónhidridet adunk. A reakcióedényt ultraibolya fénnyel 15 percig besugározzuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 25 °C-on 1,75 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ismét besugározzuk 15 percig, és a keverést 2,5 óra hosszat tovább folytatjuk. Ezután további azobiszizobutironitrilt adunk az elegyhez, majd 0,6 ml tri-n-butiíónhidriddel (0,6 ml) elegyítjük, és az elegyet újból besugározzuk 30 percig. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékhoz 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és dietilétert adunk. A kétfázisú rendszert 10 percig erőteljesen rázzuk, és a pH-t 2,0-re állítjuk be. Az éteres réteget elkülönítjük, szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 2,33 g olajat kapunk. Ezt az olajat nátriumsóvá alakítjuk 1 egyenértéknyi nátriumhidrogénkarbonátot tartalmazó víz hozzáadásával, és az így kapott oldatot fagyasztva szárítjuk. A keletkező nátrium-6-béta-brómpenicílanátot kis mennyiségű alfaizomer szennyezi. A nátriumsót kromatográfiásan tisztítjuk Sephadex LH—20-on, hasonló minőségű további anyaggal egyedijük, és újra kromatografáljuk. Az NMR-spektrum (D20-ban) 5,56 (s, 2H), 4,25 is, 1H), 1,60 (s, 3H) és 1,50 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. D előállításmód 6-béta-jódpenicillánsav A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 6,6- -dijódpenicillánsavat tri-n-butilónhídriddel redukálunk a B előállításmódnál ismertetett módon. E előállításmód Pivaloiloximetil-6-alfa-brómpeniciIlanát 280 mg 6-alfa-brómpenicillánsav 2 ml N,N-dimetilfcrmamiddal készített oldatához hozzáadunk 260 mg diizopropiletilamint, ezt követően 155 mg klórmetilpivalátotés 15 mgnátriumjodidot. A reakcióelegyet szo-5 10 lí 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
