186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
27 186304 28 bahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszat, utána etilacetáttal és vízzel hígítjuk. Az elegy pH-ját 7,5-re állítjuk, az etilacetátos réteget eltávolítjuk és háromszor vízzel, egyszer pedig telített nátríumklorid-oldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. F előállításmód A megfelelő 6-halogénpenicillánsavat 3-ftalidilkloriddal, 4-krotonolaktonilkloriddal, gamma-butirolakton-4-iikloriddal, vagy a kívánt alkanoiloximetilkloriddal, l-(alkanoiíoxi)etilkloriddal, az l-metil-l-(alkanoiloxijetilkloriddal, azaz alkoxikarboniloximetilkloriddal, az l-(alkoxikarboniloxí)etilkloriddal vagy az 1 -metil-l-(alkoxikarboniloxi)etilkloriddal reagáltatjuk az E előállításmód szerint, így a következő vegyületeket kapjuk: 3- ftalidil-6-alfa-kiórpenicillanát, 4- krotonolaktoniI-6-béta-klórpenicillanát, gamma-butirolakton-4-iI-6-alfa-brómpenicillanát, acetoximetil-6-béta-brómpenicillanát, pivaloiloximetil-6-béta-brómpenicillanát, hexanoiloximetil-6-alfa-jódpenicillanát, l-(acetoxi)etil-6-béta-jódpenicillanát, l-(izobutiriloxi)etií-6-alfa-klórpenicillanát, l-metil-l-(acetoxi)etil-6-béta-klórpenicillanát, l-metil-l-(hexanoiloxi)etil-6-alfa-brómpenicillanát, metoxikarboniloximetil-6-alfa-brómpenicillanát, propoxikarboniloximetil-6-béta-brómpenicillanát, l-(etoxikarboniloxi)etil-6-alfa-brómpeniciIlanát, l-(butoxikarboniloxi)etiI-6-alfa-jódpenicillanát, l-metil-l-(metoxikarboniloxi)etil-6-béta-jódpenicillanát, és 1 -metil-1 -(izopropoxikarboniloxi)etil-6-klórpenicillanát. G előállításmód 6,6-dijódpenicillánsav 15,23 g jód, 10 ml 2,5 n kénsav, 2,76 g nátriumnitrit és 75 ml diklórmetán elegyét 5 °C-on keverjük és 15 perc leforgása alatt hozzáadunk 4,32 g 6-aminopenícillánsavat. A keverést 5—10 °C-on 45 percig végezzük, ez idő alatt alaposan összekeverjük, majd 100 ml 10%-os nátriumhidrogénszulfitot adunk cseppenként az elegyhez. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített diklórmetános rétegeket telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Ily módon 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely bizonyos mennyiségű 6-jódpenicillánsavval van szennyezve. A termék olvadáspontja 58—64 °C. Az NMR-spektrum (CDCl3-ban) 5,77 (s, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,71 (s, 3H) és 1,54 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. H előállításmód Pivaloiloximetil-6-alfa-brómpenicillanát 11,2 g 6-alfa-brómpenicíllánsav, 3,7 g nátriumhidrogénkarbonát és 44 ml N,N-dimetilformamid elegyéhez keverés közben hozzáadunk 6,16 g klórmetilpivalátot 5 perc alatt, cseppenként, és környezeti hőmérsékleten. A keverést 66 óra hosszat folytatjuk, és utána a reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal és 100 ml vízzel hígítjuk. A rct( gcket szétválasztjuk, az etilacetátos réteget vízzel, telített nátríumklorid-oldattal, telített nátriumhidrogénkarbcnát-oldattal, vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A színtelenített etilacetátos oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 12,8 g (80%-os kitermelés) c'm szerinti vegyületet kapunk. I eőállításmód Be Tzi!-6-alfa-brómpenicillanát A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 6-alfa-brómpenicillánsavat benzilbromiddal észterezünk a H előállításmódnál leírt módon (83%-os kitermelés). Az NMR-spektrum (CDCl3-ban) 7,35 (s, 5H), 5,35 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 4.70 (m, 1H), 4,60 (s, 1H), 1,55 (s, 3H) és 1,35 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. J előállításmód 2.2,2-triklóretil-penicillanát 11,2 g 6-alfa-brómpenicillanát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben 0 °C-on hozzáadunk 3,48 g piridint egy perc alatt. A kapott zavaros oldathoz 10 perc alatt hozzáadunk 8,47 g 2,2,2-triklóretil clórformiátot és a hőmérsékletet 0—2 °C-on tartjuk. A keverést 30 percig folytatjuk, és utána a hűtőfürdőt eltávolítjuk, majd az elegyet éjszakán át keverjük. A reakc ióelegyet ezután 35 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 5 percig, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 100 ml etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot egymás után mossuk telített náíriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és nátriumklorid-oldattal. Az etilacetátos oldatot ezután színtelenítjük, szárítjuk és kis térfogatra betöményítjük. A keletkező elegyhez 100 ml hexánt adunk, és a szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, így 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely 105—110 °C-on olvad. Az NMR-spektrum (CDCl3-ban) 5,50 (d, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,65 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) és 1,55 (s 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. K előállításmód 6,6-Dibrómpenicillánsav 500 ml hűtött diklórmetánhoz 5 °C-on hozzáadunk 119,9 g brómot, 200 ml 2,5 n kénsavat és 34,5 g nátriumnitritet. Az elegyhez keverés közben hozzáadunk 54,0 g 6-aminopenícillánsavat részletekben, 30 perc lefolyása alatt, miközben a hőmérsékletet 4—10 °C-on tartjuk. A keverést 30 percig 5 °C-on folytatjuk, és utána 410 ml 1,0 mólos nátriumhidrogénszulfit-oldatot adunk az elegyhez 20 perc alatt 5—10 °C hőmérsékleten. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget kétszer 150 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az eredeti diklórmetános réteget egyesítjük a két kivonattal, és így 6,6-dibrómpenicillánsav-oldatot kapunk. Ezt az oldatot közvetleíül felhasználjuk a 17. példánál. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
