186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
23 186304 24 tesztjük, és a vizes fázist tovább extraháljuk etilacetáttal. Az egyesített etilacetátos oldatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük. A maradékot nagyvákuumban 30 percig szárítjuk, így 70 mg sárga színű olajat kapunk, amelynek az NMR-spektroszkópiás vizsgálata azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyületet tartalmazza n-butil-csoportokat tartalmazó szennyezőkkel együtt. 31. példa 6,6-dibrómpenicillánsav-l ,1-dioxid 359 mg 6,6-dibrómpenicillánsav 30 ml diklórmetánnal készített oldatához 0—5 °C-on hozzáadunk 380 mg 3- -klórperbcnzoesavat. A reakcióelegyet 0—5 °C-on 30 percig, majd 25 °C-on 24 óra hosszat keverjük, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 32. példa Benzil-6,6-díbrómpenicillanát-l, 1 -dioxíd 10,0 g 6,6-dibrómpenicillánsav-l,l-dioxid, 2,15 g nátriumhidrogénkarbonát, 3,06 ml benzilbromid és 100 ml N,N-dimetil-formamid elegyét éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószer legnagyobb részét vákuumban eltávolítjuk, és a maradékot megosztjuk etilacetát és víz között. Ezután a szerves réteget elkülönítjük, 1 n hidrogénklorid-oldattal, utána pedig telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Ily módon 11,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az NMR spektrum (CDClj-ban) 7,40 (s, 5H), 5,30 (m, 2H), 4,95 (s, 1H), 4,55 (s. 1H), 1,50 (s, 3H) és 1,20 (s, 3H) ppm-nál mutat abszorpciót. 33. példa Penicillánsav-1,1 -díoxid 2,0 g benzil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadjuk 0,699 g nátriumhidrogénkarbonát 50 ml vízzel készített oldatát és ezt követően 2,0 g 5%-os, szénre felvitt palládiumot. Az elegyet hidrogéngáz légkörben, körülbelül 2 atmoszféra nyomáson 70 percig rázzuk. A tetrahidrofuránt lepárlással elkülönítjük és a maradékot megosztjuk etilacetát és víz között 7,37 pH-n. A vizes réteget elkülönítjük és friss etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH-ját 1,17-re csökkentjük és az etilacetátot eltávolítjuk, majd telített nátriumklorid-oldattal mossuk és vákuumban bepároljuk, így 423 mg cím szerinti vegyületet kapunk. 34. példa 2,2,2-Triklóretil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid A cím szerinti vegyületet 6,6-dibrómpenicillánsav- 1,1-dioxidból és 2,2,2-triklóretilklórformiátból állítjuk elő lényegében a J előállításmód szerint. A terméket kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen. Az NMR spektrum (CDCl3-ban) 4,85 (m, 2H), 1,65 (s, 3H) és 1,45 (s, 3H) ppm-nél mutat abszorpciót. 35. példa Penicil lánsav-1,1 -dioxid 2,2,2-t 'iklóretil-6,6-dibrómpenicillanát-l, 1 -dioxidot cinkporril redukálunk jégecet és tetrahidrofurán elegyében lényegében a 14A példában leírt módon. A terméket 27%-os kitermeléssel kapjuk. 36. példa l-(Etoxikarboniloxi)etíl-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxíd 2,26 g 6,6-dibrómpenicillánsav-l,l-dioxid, 1,02 ml l-(etoxikarboniloxi)etilklorid, 1,32 ml diizopropiletilamin és 10 ml N,N-dimetilformamid elegyét szobahőmérsékleten keverjük 28 óra hosszat. A reakcióelegyet 100 ml etilacetáttal hígítjuk, utána vízzel, híg hidrogénklorid-oldattal, telített nátriumhídrogénkarbonát-oldattal és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd szárítjuk. A száraz etilacetátos oldatot vákuumban bepároljuk is így 1,50 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromaíografálunk. Ily módon 353 mg cím szerinti vegyületet kapunk kevés l-(etoxikarboniIoxi)etiI-6-brómpenicil'anáttal szennyezve. 37. i>élda 1-(E toxikarboniloxijetil-penicillanát-1,1-dioxid Egy rész (230 mg) 36. példa szerint előállított terméket feloldunk 10 ml toluolban. Az oldathoz hozzáadunk 0,4 ml tri-n-butilónhidridet és ezt követően 0,164 g azobiszbutironitrilt, majd az elegyet 70—80 °C- on melegítjük 3,5 óra hosszat. Az oldószert vákuumban lepárc Íjuk, és a maradékot 25 ml acetonitrilben oldjuk. Az acetonitriles oldatot néhányszor hexánnal mossuk, és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, és az éteres oldatot 5%-os káliumfluoriddal mossuk, és ezt telített nátriumklorid-oldattal való mosás kiveti. Az éteres oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és így 0,043 g cím szerinti termeket kapunk. A? NMR-spektrum (CDCI3-ban) 6,75 (m), 4,60 (m), 4,30 (m), 4,15 (s), 4,00 (s), 3,30 (d) és 1,75—1,00 (m) ppm nél mutat abszorpciót. 38. példa Összehasonlító példa (Penicillánsav) l(i95,2 g 6-alfa-brómpenicillánsav 2177 ml metanolban készített és keverésben tartott oldatához 622 ml vi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
