186304. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penám-szulfon előállítására
21 186304 22 PivaloiloximetiI-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid 4,73 g pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát 15 ml diklórmetánnal készített oldatához 0—5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 3,80 g 3-klórperbenzoesavat. A reakcióelegyet 0—5 °C-on 1 óra hosszat és utána 24 °C-on 24 óra hosszat keverjük, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot megosztjuk etilacetát és víz között. A vizes fázis pH-ját 7,5-re állítjuk, és a rétegeket elkülönítjük. Az etilacetátos fázist vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 25. példa 26. példa A P előállításmód szerint kapott 6,6-dihalogénpenicillánsavésztereket 3-klórperbenzoesavval oxidáljuk a 25. példában leírt módon és így a következő vegyületeket kapjuk: 3- ftalidil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid, 4- krotonolaktonil-6-klór-6-jódpenicillanát-l,l-dioxid, y-butirolaktonil-6-bróm-6-jódpenicillanát-l,l-dioxid, acetoximetil-6-klór-6-brómpenicillanát-l,l-dioxid, pivaloiloximetil-6-klór-6-jódpenicillanát-l,l-dioxid, hexanoiIoximetiI-6,6-dibrómpeniciIlanát-l,l-dioxid, 1 -(acetoxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát-l, 1 -dioxid, l-(izobutiriloxi)etil-6-bróm-6-jódpenicillanát-l,l-dioxid, 1 -metil-1 -(acetoxi)etii-6,6-dibrómpenicillanát-1,1 -dioxid, l-metil-l-(hexanoiloxi)etil-6-klór-6-brómpenicillanát-1,1-dioxid, propoxikarboniloximetil-6-klór-6-jódpenicillanát-l,l-dioxid, 1 -(etoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát-l, 1-dioxid, 1 -(butoxikarboniloxi)etil-6-bróm-6-jódpenicillanát-1,1- -dioxid, 1 -metil-1 -(metoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid, és 1 -metil-1 -(izopropoxikarboniloxi)etil-6,6-dibrómpenicilIanát-l,l-dioxid. 27. példa Pivaloiloximetil-penicillanát-1,1 -dioxid 1,0 g pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid 10 ml metanollal készített oldatához hozzáadunk 3 ml 1 molos nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és 200 mg 10%-os, szénre felvitt palládiumot. A reakcióelegyet hidrogéngáz légkörben 5 kg/cm2 nyomáson erőteljesen rázzuk addig, ameddig a hidrogénfelvétel meg nem szűnik. Ezután az elegyet szűrjük és a metanol főtömegét vákuumban lepároljuk. A maradékhoz vizet és etilacetátot adunk és az elegy pH-ját 8,5-re állítjuk be. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ily módon pivaloiloximetil-penicillanát-1,1 -dioxidot kapunk. A 26. példában felsorolt 6,6-dihalogénpenicillánsavészter-l,l-dioxidokat a 27. példában leírt módon hidrogénezzük és így a következő vegyületeket kapjuk: 3- ftalidil-penicillanát-l ,1 -dioxid, 4- krotonolaktonil-penicillanát-l, 1-dioxid, gamma-butirolakton-4-il-penicillanát-l,l -dioxid, :icetoximetil-penicillanát-l ,1 -dioxid, pivaloiloximetil-penicillanát-1,1 -dioxid, hexanoiloximetil-penicillanát-l,l-dioxid, 1 -(acetoxijetil-penicillanát-1,1 -dioxid, l-(izobutiriloxi)etil-penicillanát-l,l-dioxid, I -metil-(acetoxi)etil-penicillanát-l, 1 -dioxid, 1 -metil-1 -(hexanoiloxi)etil-penicillanát-1,1 -dioxid, Tietoxikarboniloximetil-peniciIlanát-l,l-dioxid, propoxikarboniloximetil-penicillanát-l,l-dioxid, l-(etoxikarboniloxi)etil-penicillanát-l,l-dioxid, 1 -(butoxikarbonil)etil-penicillanát-1,1 -dioxid, 1 -metil-1 -(metoxikarboniloxijetil-penicillanát-1,1 -dioxid, és 1 -metil-1 -(izopropoxikarboniloxi)etil-penicil.lanát-1,1- -dioxid. 28. példa 29. példa Pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid 3,92 g 6,6-dibrómpenicilIánsav-l,l-dioxid 20 ml N,N-dimetilformamiddal készített oldatát 0 °C-ra hűtjük és keverés közben hozzáadunk 1,29 g diizopropiletilamint, majd ezt követően 1,51 g klórmetilpivalátot. A reakcióelegyet 3 óra hosszat 0 °C-on, 16 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután 25 ml etilacetáttal és 25 ml vízzel hígítjuk. A rétegeket szétválasztjuk, és a vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos rétegeket 5%-os hideg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk. Az etilacetátos oldatot ezután Darco-val (aktivált csontszén) kezeljük, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk, így 2,1 g barna színű olajat kapunk. Ezt az olajat 200 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálásra diklórmetánt használunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és szilikagélen ismét kromatografáljuk, így 0,025 g cím szerinti vegyületet kapunk. Az NMR spektrum (CDCl3-ban) 6,10 (q, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,55 (s, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,50 (s, 3H) és 1,15 (s, 9H) ppm-nél mutat abszorpciót. 30. példa Pivaloiloximetil-penicillanát-1,1 -dioxid 60 mg pivaloiloximetil-6,6-dibrómpenicillanát-l,l-dioxid 5 ml benzollal készített oldatához keverés közben hozzáadunk 52 ml tri-n-butilónhidridet és utána katalitikus mennyiségű azobiszizobutironitrilt. A reakcióelegyet körülbelül 5 °C-ra hűtjük és utána ultraibolyafénynyel 1 óra hosszat besugározzuk. A reakcióelegyet 20 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük, és 30 percig keverjük. Az elegyhez etilacetátot adunk és a vizes fázis pH-ját 7,0-re állítjuk be. A rétegeket szétvá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
