186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
II 186303 12 természetesen a használni kívánt oldószer fagyáspontja határozza meg. Legelőnyösebben körülbelül —70 °C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. Azt találtuk, hogy maga a triaril-foszfit is reagál kismértékben a klórral vagy brómmal képzett kinetikus komplexével, és meggyorsítja a komplexnek a megfelelő, termodinamikailag stabil termékké való átalakulását. Ezért előnyös, bár nem szükséges, hogy a halogénezőszerek előállítása során a reakcióelegyben halogénfelesleg legyen jelen. Ezt a gyakorlatban úgy érhetjük el, hogy a triaril-foszfitot adagoljuk a halogén egyenértékű mennyiségének az oldatához, vagy pedig úgy, hogy valamely semleges, szerves oldószerhez a kívánt hőmérsékleten párhuzamosan adagoljuk a halogént és a triaril-foszfitot. A reagensek ilyen párhuzamos adagolását úgy végezzük, hogy közben a halogén színe uralkodjon a reakcióelegyben, és ezt a színt csak a triaril-foszfit utolsó cseppje tüntesse el. Egy másik módszer szerint a fölöslegben vett halogént ismert halogénmegkötő szerekkel, mint például acetilén-származékokkal vagy olefinekkel, például alkénekkel, diénekkel, cikloalkénekkel vagy biciklo-alkénekkel távolítjuk el. Ilyen előnyös halogénmegkötő szerek például a 2—6 szénatomot tartalmazó alkének, mint például az etilén, propén, butén és a pentén. A jelen találmány szerinti eljárások során alkalmazott halogénezőszerek oldatát úgy stabilizálhatjuk, hogy az oldathoz a halogénezőszerre számított körülbelül 10 mól% és körülbelül 100 mól% közötti mennyiségű, körülbelül 6 és körülbelül 10 közötti pKb-értékű (diszsziciációs állandójú) tercier amin-bázist adunk. Ha például a trifenil-foszfit és klór diklór-metánban mint oldószerben kinetikus kontroll mellett végbemenő reakciójának a termékéhez hozzáadunk körülbelül 50 mól% piridint, akkor 3IP—NMR vizsgálattal a termodinamikailag stabil terméknek csak nyomait tudjuk kimutatni, még szobahőmérsékleten való hosszabb tárolás után is. A tercier amin-bázist hozzáadhatjuk a frissen elkészített klórozószer oldatához, vagy kívánt esetben eleve hozzáadhatjuk a triaril-foszfit vagy a halogén oldatához, és így a találmány szerinti eljárásokban használt halogénezőszer stabilizált oldatához jutunk. A halogénmegkötő szer Ahogy a jelen találmány szerinti redukciós reakció előrehalad, a reakció melléktermékeként (az alkalmazott triaril-foszfit-halogén komplextől függően) klór vagy bróm keletkezik. A melléktermékként keletkező halogén és a reakcióban előállított cefalosporin-származék között esetleg fellépő, nemkívánatos mellékreakciók elkerülése céljából a reakcióelegyhez valamely halogénmegkötő szert adunk, amely elreagál a halogénnel vagy dezaktiválja azt, mihelyt a halogén keletkezik az elegyben. A jelen leírásban szereplő „halogénmegkötő szer” kifejezés olyan szerves vegyületeket jelent, amelyek könnyen reakcióba lépnek klórral vagy brómmal, viszont a jelen találmány szerinti eljárásokban redukálószerként használt triaril-foszfit-halogén komplexekkel nem reagálnak. A jelen találmány szerinti eljárásokban használható halogénmegkötőszerek például az alkének, cikloalkének, biciklo-alkének, diének, ciklodiének, biciklodiének, alkinek vagy olyan helyettesített aromás szénhidrogének, amelyek brómmal vagy klórral könynyen elektrofil szubsztitúciós reakcióba lépnek, ilyenek például az egyértékű fenolok, valamint az egyértékű és többértékű fenolok éterei és észterei. Ilyen halogénmegkötő szerek például a 2—10 szénatomot tartalmazó alkének, mint például azetilén, propén, 1-butén, 2- -butén, izobutén, 1-pentén, 2-pentén, 2-metil-l-butén, 3-metil-l-butén, 1-hexén, 1-heptén, 1-oktén, az izomer nőnének és más hasonlók; az 5—8 tagból álló gyűrűs alkének (cikloalkének), mint például a ciklopentén, ciklohexén, cikloheptén, ciklooktén ; a 4—8 szénatomot tartalmazó diének és az 5—8 tagból álló gyűrűs diének (ciklodiének), mint például pentadién, hexadién, heptadién, ciklopentadién, ciklohexadién, ciklooktadién, 2,3- -dimetil-butadién, 1,3-izoprén és más hasonlók; a 2—6 szénatomot tartalmazó alkinek, mint például az acetilén, metil-acetilén, etil-acetilén, dimetil-acetilén, 1-pentin, 2-pentin, az izomer hexinek, 3-metiI-l-butin, 3,3-dimetil 1-butin és más hasonló, olyan acetilén-származékok, amelyek acetilén-kötése gyorsan addicionálja a klórt vagy brómot (a fenil-acetilén nem alkalmas halogénmegkötő szer); a biciklusos (két gyűrűs) telítetlen szénhidrogének, mint például a kamfén és pinén; továbbá a XIV általános képlettel, ahol R4 jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport vagy 2—5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, és Rj és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, 2—5 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport vagy legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, jellemezhető fenol-éterek, helyettesített fenol-éterek és rövidszénláncú alkanoil-fenol-észterek. A XIV általános képletű vegyületekre példa a hidrokinon-monometil-éter, hidrokinon-dimetil-éter, anizol, fenetol, m-dimetoxi-benzol, veratrol, propionsav-fenil-észter, ecetsa''-fenil-észter, 0,0-diacetil-rezorcin és más hasonló, olyan fenol-észterek és fenol-éterek, amelyek könnyen reakcióba lépnek brómmal vagy klórral. Előnyös halogénmegkötő szerek a 2—6 szénatomot taitalmazó alkének, például az etilén, propén, butén. pe ítén, ciklopentén és a ciklohexén. Miután minden egyenértéknyi mennyiségű szulfoxidnak a jelen találmány szerint végzett redukciója során elméletileg legalább egy egyenértéknyi mennyiségű halogén keletkezik, a cefalosporin-szulfoxidok redukciójához a kiindulási cefalosporin-szulfoxidra számítva legalább egy egyenértéknyi mennyiségű halogénmegkötő szert alkalmazunk. A kiindulási anyagra számítva általában kb. 1 egyenérték és kb. 3 egyenérték közötti halogénmegkötő szert alkalmazunk; használhatunk azonban ennél több halogénmcgkötő szert is anélkül, hogy a redukció eredményét megváltoztatnánk. \ jelen találmány szerinti halogénezési eljáráshoz használt kiindulási 7-acilamino-cefalosporin- és 6-acilamino-penicill in-származékok mind ismert vegyületek, vagy pedig ismert ilyen származékokból önmagában ismert módszerekkel elő lehet őket állítani. Mind szabadalmi leírásokban, mind közleményekben számos útmutatást találhatunk arra nézve, hogy hogyan lehet a jelen eljárásban használt kiindulási penicillin- és cefalosporin-származékokat előállítani. Például a 3 932 393 számú, 4 060 688 számú és a 4 052 387 számú amerikai szabadalmi leírások 3-exometilén-cefám-származékokat ismertetnek. Ugyancsak ismertek a 2-metil-3-cefem-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
