186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
13 186303 14 származékok [J. Am. Chem. Soc., 97, 5020 (1975) és 98, 2342 (1976)]. A „Penicillins and Cephalosporins” (penicillin- és cefalosporin-származékok) című könyv (szerkesztő: E. H. Flynn, Academic Press, New York, 1972) ugyancsak ismertet sokféle penicillin- és cefalosporin-származékot, és leírja ezek előállítását is. A jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagait az I általános képlettel, ahol R, R1, R7 és Y jelentése a fenti, jellemezhetjük. Amennyiben ezen kiindulási vegyületek helyettesítői nem tartalmaznak szabad amino-hidroxil- vagy karboxilcsoportokat vagy más, protontartalmú csoportokat, a jelen találmány szerinti eljárások szempontjából az R, R1, Y és R7 jellege nem kritikus jelentőségű. A jelen találmány szerinti eljárások során a 6-, illetve 7-acilamidocsoport alakul át, mégpedig a —CONH— csoportból X—C=N— csoport lesz, ahol X jelentése klór- vagy brómatom, míg R, R1( R7 és Y általában változatlanul marad. A többi kémiai átalakításhoz hasonlóan azonban az imino-halogenid-típusú termékek, vagy az ezekből leszármaztatható észtéi ek termelése az egyes helyettesítők jelentésétől függően változik. A jelen találmány szerinti eljárásban egyik előnyös kivitelezési változat szerint kiindulhatunk valamely II általános képletű, ahol R, R1 és R7 jelentése a fenti, és M jelentése a fentiekben meghatározott csoport, 1-oxa-detia-cefem-származékból mint 7-acilamino-cefalosporin-származékból is. Ezek szintén ismert vegyületek, vagy az ismert vegyületekből önmagában ismert módszerekkel elő lehet őket állítani. Ilyen vegyületeket, valamint a megfelelő 1-karba-detia-cefem-származékokat és 1-aza-detia-cefem-származékokat, amelyeket szintén használhatunk a jelen találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiként, ismertet a 4 123 528 számú amerikai szabadalmi leírás. A fent leírt valamennyi, a jelen találmány szerinti eljárásváltozat kivitelezése során valamely tercier amin-bázis jelenlétében hajtjuk végre a reakciót. Az alkalmazott halogénezőszerre számítva általában körülbelül 1,0 egyenérték és körülbelül 1,2 egyenérték közötti, és előnyösen 1,0 egyenértéknyi mennyiségű tercier amin-bázist használunk. A halogénezési eljáráshoz, valamint az itt ismertetett, imin-halogénezéssel egyidejűleg végzett enol-halogénezéshez előnyösen olyan tercier amin-bázisokat használunk, amelyek pKb-értéke körülbelül 1 és körülbelül 10 között van. Még előnyösebben olyan tercier amin-bázisokat használunk, amelyeknek a pKbértéke körülbelül 6 és körülbelül 10 között van. A találmány szerinti eljárásokban alkalmazható tercier am in-bázisok például a trialkil-aminok, mint például a trimetil-amín, trietil-amin, tri-n-propil-amin, etil-dimetil-amin, benzil-dimetil-amin s más hasonlók; a dialkil-aril-aminok, mint például az N,N-dimetil-aniIin, N,N-dietil-anilin, N,N-dietil-4-metil-anílin, N-metil-N-etil-anilin, N,N-dimetil-toluidin és más hasonlók; egy- és kétgyűrűs tercier aminok, mint például a piridin, kollidin, kinolin, izokinolin, 2,6-lutidin, 2,4-lutidin, 1,5- -diazabiciklo[4.3.0]non-5-én (DBN), 1,5-diazabiciklo[5.4.0]undec-5-én (DBU), trietilén-diamin és más hasonlók ; továbbá polimer tercier amin-bázisok, mint például a divinil-benzolból és vinil-piridinből előállított, Hallensieben és Wurm által leírt [Angew. Chem. Inti. Ed. Engl., 15, 163 (1976)] kopolimer. Tercier amin-bázisként előnyösen piridint használunk. A cefalosporin-szulfoxid A jelen találmány Szerinti eljárást felhasználhatjuk általában a sokféle cefalosporin-szulfoxid bármelyikének redukciójára. A megfelelő cefalosporin-származékokká redukálható jellemző cefalosporin-szulfoxidok például a VII általános képletű, ahol R1, R2, R3, R' és Y jelentése a fenti, cefalosporin-szulfoxidok. Amennyiben ezen kiindulási anyagok helyettesítői nem tartalmaznak szabad amino-, vagy nem enolos hidroxilcsoportot, akkor az R1, R2, R3 és Y jellege nem kritikus jelentőségű. A jelen találmány szerinti eljárás kivitelezése során az R1, R2, R3 és Y csoportok általában változatlanok maradnak. A többi kémiai átalakításhoz hasonlóan azonban a jelen találmány szerinti eljárással nyert cefalosporin-származékok termelése az egyes helyettesítők függvényében változik. A jelen találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasználható szulfoxidok előállítása a szabadalmi irodalomból jól ismert. Például az olyan VII általános képletű vegyületek előállítását, ahol A jelentése (legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkil)-karbonilcsoport vagy (2—6 szénatomot tartalmazó, halogénezett alkoxi)-karbonilcsoport, Spry írta le a 3 953 436 számú amerikai szabadalmi leírásban. A 3-hidroxi-3-cefem-szulfoxidokat Chauvette a 3 917 587 számú amerikai szabadalmi leírásban, valamint Kukolja a 4 052 387 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertette. Olyan szulfoxidokat, ahol A jelentése legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkánszulfonil-oxicsoport, fenilcsoport vagy helyettesített benzolszulfonil-oxicsoport, a 3 985 737 számú amerikai szabadalmi leírás módszere szerint lehet előállítani. A 2-metil-3-cefem-származékok leírása: J. Am. Chem. Soc, 97, 5020 (1975) és 98, 2342 (1976). Ezenkívül Cooper a 3 647 786 számú amerikai szabadalmi leírásban megadott egy általánosan alkalmazható módszert a cefalosporin-szulfoxidok előállítására. Ha a jelen találmány szerinti eljárásban a cefalosporin-származékok szabad karbonsav-formájából indulunk ki, akkor általában gyengébb hozamot érünk el, mert a kinetikus komplex nemcsak a szulfoxidcsoporttal, hanem a karboxilcsoporttal is reagál, és ez utóbbit a megfelelő savhalogeniddé alakítja. Ez utóbbi a termék elkülönítésére szolgáló szokásos módszerek körülményei között újra a szabad savvá hidrolizál. A kiindulási cefalosporin-szulfoxid 4-es helyzetben lévő karboxilcsoportját a redukció előtt előnyösen megvédjük. Ha a kiindulási cefalosporin-szulfoxidot szabad karbonsav formájában kívánjuk felhasználni, akkor a redukció hozamának növelése céljából egy további egyenértéknyi mennyiségű kinetikus komplexet használunk. A reakcióelegy vizes feldolgozása során a megfelelő karbonsavformájú cefalosporin-származékot különíthetjük el. A fenti meghatározásokban nem adtuk meg teljes részletességgel, hogy milyen csoportokat alkalmazhatunk az amino-, hidroxil- és karboxilcsoportok védelmére. Az ilyen védőcsoportoknak az a szerepe, hogy a jelen találmány szerinti eljárás közben megvédjék a reakcióképes csoportokat, majd a reakció lefolytatása után e csoportokat úgy hasítjuk le, hogy közben a molekula többi része ne károsodjon. Az irodalomból sok védőcsoport ismeretes, és a fentiekben külön nem említett védőcsoportokat ugyancsak alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárásban. A találmány szerinti halogénezéshez halogénezőszer-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
