186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
53 186303 54 II. táblázat A 79.—86. példákban leírt módon nyert termékek deutero-kloroformban mért NMR-adatai (í-értékek) Példa száma C—2H C—6H C—7H NH észter-CH2 oldaIlánc-CH2 79. 3,60 5,27 5,50 9,13 5,45 3,60 80. 3,53-5,3-5,35 9,07-5,4 4,63 81. 3,93 5,30 5,83 9,18 5,26 3,78 82. 3,60 5,15 5,73 9,05 5,45 3,83 83. 3,55 5,12 5,68 8,67 5,45 84. 5,50 5,07 5,63 9,05 5,18 3,78 85. 3,50 5,07 5,63 9,13 5,26 3,78 86. 3,63-5,3-5,5 9,13 5,02 4,63 87. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter előállítása stabilizált trifenil-foszfit-klór komplex segítségével 20 NMR-spektrum (deutero-kloroform) : 8=2,05 (s, 3H, CHjCOOH), 3,67 (széles s, 2H), 4,53 (s, 2H), 5,01 (d, 1H, J=4 Hz), 5,31 (ABq, 2H), 5,65 (q, 1H, J=4 Hz és 9 Hz) és 6,8—8,4 (ArH). 0,8 ml (10 millimol) piridin 150 ml diklór-metánnal készült oldatába —20 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk, és ezzel egyidejűleg becsepegtetünk 20 ml trifenil-foszfitot, olyan sebességgel, hogy az adagolás során az elegyben a fölös klór halványsárga színe uralkodjék, az elegy hőmérsékletét —20 °C-on tartjuk. A trifenil-foszfit-klór komplex ily módon nyert, stabilizált oldatához hozzáadunk 8 ml pentént és 19,13 g 7-fenoxi-acetamido-3-metilén-cefám-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-l-oxidot, és az elegyet körülbelül 1 órán át — 15-----20 °C hőmérsékleten kevertetjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként nyert, szirupszerű anyagot 40 ml metanol hozzáadásával kristályosítjuk. A metanolos elegyet félórán át kevertetjük, majd a terméket kiszűrjük. Ily módon 11,58 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelynek szerkezetét NMR-spektrumának az autentikus minta NMR- spektrumával való összevetése igazolja. 88. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter Trifenil-foszfit-klór komplexet készítünk oly módon, hogy 45 ml metilén-kloridba —15 °C hőmérsékleten egyidejűleg klórgázt és 6,1 ml trifenil-foszfitot adagolunk, majd további trifenil-foszfitot adunk az elegybe, míg a jódkeményítő-reakció negatív nem lesz. A kész reagens-oldathoz hozzáadunk 3 ml pentént és 10,6 g 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-l-oxidot, és az elegyet 40 percig — 15 °C hőmérsékleten kevertetjük. Utána hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és a reagálatlan kiindulási anyagot kiszűrjük (súlya: 5,08 g). A szűrletet csökkentett nyomáson körülbelül 35 ml térfogatra betöményítjük, 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 10 ml ecetsavat adunk hozzá. A terméket kiszűrjük, két generációban összesen 1,81 g cím szerinti vegyületet nyerünk, ecetsavas szolvátja formájában. 89. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 17,1 ml trifenil-foszfitból kiindulva, és a 88. példában leírt módon eljárva, 70 ml diklór-metánban, —20 °C hőmérsékleten, trifenil-feoszfit-klór komplexet készítünk. A kész oldathoz 2,2 ml pentént adunk, majd 10,6 g 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-l-oxidot. Ekkor a reakcióelegy hőmérséklete —8 °C-ra emelkedik. 45 perces kevertetés után az elegyhez 70 perc alatt hozzácsepegtetjük 3 ml piridin 15 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd további 45 percig —10-----15 °C hőmérsékleten kevertetjük. Utána az elegyet körülbelül 35 ml térfogatra betöményítjük, és hozzáadunk 10 ml etanolt. További betöményítés és néhány ml ecetsav hozzáadása hatására a termék kezd kikristályosodni. A kivált anyagot kiszűrjük, ily módon két generációban összesen 3,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk. A termék szerkezetét NMR-spektrumának az autentikus minta NMR- spektrumával való összehasonlítása igazolja. 90. példa 7-Amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-hidroklorid 55 Trifenil-foszfit-klór kinetikus komplexet készítünk oly módon, hogy 150 ml diklór-metánba körülbelül — 10-----20 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk, és ezzel egyidejűleg becsepegtetünk 36,8 ml (a 22,3 g súlyú kiindulási cefem-szulfoxidra számított 3,5 egyenértéknyi 60 mennyiségű) trifenil-foszfitot, az adagolást úgy végezzük, hogy közben az elegyben állandóan a fölös klór sárgás színe uralkodjék. A trifenil-foszfit utolsó cseppjeinek beadagolása után jódkeményítő reakcióval klórra vizsgálva a próba negatív eredményt ad. Ezután az ele- 65 gyet —25 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzáadunk 5,1 pen-25 30 35 40 45 50 28
