186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
41 186303 lat azt mutatja, hogy a klórozás ezen 2 óra alatt körülbelül 50%-ban ment végbe, és az elegyben kismennyiségű imino-klorid is jelen van. B) Bázisként 2,6-lutidint használva. A fenti A) pontban leírt módon nyert reakcióelegyhez hozzáadunk 1,2 ml (10,5 millimol) 2,6-lutidint. Az elegyet 1 órán át —10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1 ml tömény sósavat adunk hozzá. A hűtőfürdőt eltávo Htjuk, és további fél órás kevertetés után az elegyef kétszer 100 ml vízzel, majd 100 ml híg nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert olajat 75 ml etanolból kristályosítva. 3,83 g (hozam: 76%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 124—126 °C. 35. példa 7-Amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-hidroklorid A) Diklór-metánban mind oldószerben, bázisként piridint használva 6,31 ml (25 millimol) trifenil-foszfit 45 ml diklór-metánnal készült oldatába —10 °C hőmérsékleten maradandó sárga színig klórgázt vezetünk, majd a sárga színt további néhány csepp trifenil-foszfit hozzáadásával eltüntetjük. A trifenil-foszfit-klór reagens ily módon nyert oldatához —15 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,86 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3- -cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd 40 perc alatt becsepegtetjük 2,02 ml (12,5 millimol) piridin 8 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet fél órán át —10 °C hőmérsékleten kevertetjük, és 9,25 ml (100 millimol) izobutanolt adunk hozzá. Utána a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegybe körülbelül fél percig sósavgázt vezetünk. A termék körülbelül 5 perc múlva kezd kikristályosodni. Az elegyet 2 órán át körülbelül 20 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a terméket kiszűrjük. Ily módon 3,33 g (hozam: 82%) cím szerinti észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 181 °C (bomlik). NMR-spektrum (hexadeutero-dimetil-szulfoxid) : 8=4,06 (széles s, 2H), 5,33 (q, 2H, J=4,5 Hz, ß-laktám-H), 5,5 (s, 2H), 7,8—8,3 (ArH) és 8,6 (nagyon széles s, —NH3+). B) 1,2-Diklór-etánban mint oldószerben, bázisként piridint használva Mindenben a jelen példa fenti A) pontjában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként diklór-metán helyett 1,2-diklór-etánt használunk. Ily módon összesen 3,10 (hozam: 76,4%) cím szerinti észter-hidrokloridot nyerünk. C) Diklór-metánban mint oldószerben, bázisként kinolint használva Mindenben a jelen példa fenti A) pontjában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bázisként piridin helyett kinolint használunk. Ily módon összesen 3,2 g (hozam: 79,8%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 181 °C (bomlik). D) Diklór-metánban mint oldószerben, bázisként izokinolint használva Mindenben a jelen példa fenti A) pontjában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bázisként piridin helyett izokinolint használunk. Ezen reakcióelegy észrevehetően sötétebb színű, mint a fentiek. Ily módon öszszesen 2,29 g (hozam: 56,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, op. : 181 °C (bomlik). E) Diklór-metánban mint oldószerben, bázisként N,N-dimetil-anilint használva Mindenben a jelen példa A) pontjában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy bázisként piridin helyett N,N-dimetiI-anilint használunk. Ily módon öszszesen 0,91 g (hozam: 22,4%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 182 °C (bomlik). F) Acetonitrilben mint oldószerben, bázisként piridint használva 7,9 ml (30 millimol) trifenil-foszfit 45 ml acetonitrillel készült oldatába —10 °C hőmérsékleten klórgázt vezetünk. Mivel az elegy megszilárdul, hagyjuk 10 °C hőmérsékletre melegedni, majd a felolvadt elegybe maradandó sárga színig további klórgázt vezetünk. Az oldat sárga színét 0,1 ml trifenil-foszfit hozzáadásával eltüntetjük; ily módon körülbelül 30,4 millimol trifenil-foszfit-klór kinetikus komplex keletkezik. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 5,4 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd 0—10 °C hőmérsékleten fél óra alatt becsepegtetjük 2,42 ml (30 millimol) piridin 8 ml acetonitrillel készült oldatát. További 1 órás kevertetés után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyet további másfél órán át kevertetjük. Ezután hozzáadunk 9,25 ml (100 millimol) izobutanolt, és másfél óra múlva a kivált kristályos anyagot kiszűrjük. Ily módon 0,95 g (hozam: 23,4%) cím szerinti észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 186 °C (bomlik). G) 7-Fenil-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észterből kiindulva 2,89 ml (11 millimol) trifenil-foszfitból és klórból 45 ml diklór-metánban a jelen példa fenti AJ pontjában leírt módon trifenil-foszfit-klór kinetikus komplexet készítünk. A komplex oldatához hozzáadunk 2,3 g (5 millimol) 7-fenil-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, majd —15-----10 °C hőmérsékleten, negyedóra alatt becsepegtetjük 0,89 ml (11 millimol) piridin 5 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet másfél órán át —15-----10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és az elegyhez hozzáadunk 6 ml (64,8 millimol) izobutanolt. További egy órás kevertetés során, miközben az elegy hőmérséklete 23 °C-ra emelkedik, a termék kikristályosodik. A kivált csapadékot kiszűrjük, ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 1,59 g (hozam: 78,3%) észter-hidrokloridot nyerünk, op. : 188 °C (bomlik). 42 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 22
