186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
39 186303 40 7-(a-Klór-p-metil-benzilidén)-imino-7-metoxi-3-(l -metil-tetrazol-5 '-il-merkapto)-metil-1 -detia-1 -oxa-3- -cefem-4-karbonsav-benzhidril-észter 200 mg 7-(p-metil-benzamido)-7-metoxi-3-(l'-metil-tetrazol-5 '-il-merkapto)-metil-1 -detia-1 -oxa-3-cefem-4- -karbonsav-benzhidril-észter 10 ml deutero-kloroformmal készült oldatához néhány óra alatt hozzáadunk 4 egyenértéknyi mennyiségű (a szokásos módon készített) trifenil-foszfit-klór komplexet és 4 egyenértéknyi mennyiségű piridint. A komplex és a piridin nagy feleslegére feltehetően a kiindulási oxacefem-származék szennyezései miatt van szükség. A sókat és a szennyezéseket szén-tetrakloriddal, majd dietil-éterrel kicsapjuk, az oldószert ledesztilláljuk, ily módon olajos terméket nyerünk. A dietil-éteres kivonatból nyert olaj NMR- spektruma azt mutatja, hogy a cím szerinti vegyületet trifenil-foszfát szennyezi. NMR-spektrum (deutero-kloroform): 8=2,25 (s, 3H), 3,53 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 4,16 (s, 2H), 4,53 (széles s, 2H) és 5,16 (s, 1H, a C—6-on). 30. példa 31. példa 7-Fenil-acetamido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-(p--nitro-benzil)-észter 2,89 ml (11 millimol) trifenil-foszfit 50 ml diklór-metánnal készült oldatába —15 °C hőmérsékleten a fölös klór jelenlétét jelző sárga szín megjelenéséig klórgázt vezetünk, majd ezt a sárga színt további 2 csepp trifenil-foszfit hozzáadásával eltüntetjük. Az ily módon nyert trifenil-foszfit-klór reagens-oldathoz hozzáadunk 4,54 g (10 millimol) 7-fenil-acetamido-3-hidroxi-3- -cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzi!)-észtert, majd 40 perc alatt becsepegtetjük 0,89 ml (11 millimol) piridin 8 ml diklór-metánnal készült oldatát. A piridin oldatának becsepegtetése alatt az elegy hőmérsékletét —15— —10 °C-on tartjuk, utána még egy órán át ezen a hőmérsékleten kevertetjük, majd a hűtőfürdőt eltávolítjuk. A keletkezett kismennyiségű imino-kloridot 1 ml tömény sósav hozzáadásával elbontjuk, és az elegyet fél órán át kevertetjük, és a kivált kristályos terméket kiszűrjük. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 2,67 g (hozam : 54,7%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op.: 214 °C (bomlik). A szűrletet csökkentett nyomáson körülbelül 50 ml térfogatra betöményítjük, ily módon a cím szerinti vegyület második generációját nyerjük, súlya: 1,52 g (hozam: 31,1%). Össztermelés: 85,8%. NMR-spektrum (hexadeutero-szulfoxid) : 8=3,62 (s, 2H), 3,94 (ABq, 2H, J= 18 Hz), 5,3 (d, 1H, J=5 Hz), 5,52 (s, 2H), 5,82 (q, 1H, J=5 Hz és 8 Hz) és 7,2—8,4 (ArH). Analízis C^H^NjC^SCl-re: számított : C 54,16 ; H 3,72 ; N 8,61 ; Cl 7,27 ; S 6,57, talált: C 53,91 ; H 3,92; N 8,44; Cl 7,27; S 6,55. 32. példa 7-Fenoxí-acetamido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-(p--nitro-benzíl)-észter 6,31 ml trifenil-foszfitból és klórból 45 ml diklór-metánban, —15 °C hőmérsékleten, a 31. példában leírt módon trifenil-foszfit-klór kinetikus terméket készítünk, majd ennek oldatához —15-----10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,24 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3- -hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert és 5 ml diklór-metánnal bemossuk. Ezután fél óra alatt becsepegtetjük 1,01 ml (12,5 millimol) piridin 8 ml diklór-metánnal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át — 10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd hozzáadunk 1 ml tömény sósavat. További félórás kevertetés után az elegyet háromszor 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szalfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert olajat 100 ml etanolból kristályosítva 4,19 g (hozam: 83,2%) cím szerinti vegyületet nyerünk, op. : 142,5—146 °C. NMR-spektrum (deutero-kloroform): 8=3,7 (ABq, 2H, J= 18 Hz), 4,60 (s, 2H), 5,12 (d, 1H, J=5 Hz), 5,4 (s, 2H), 5,93 (q, 1H, J=5 Hz és 9 Hz) és 6,8—8,4 (ArH). Analízis a C22H18N307SCl-re: számított: C 52,44; H 3,60; N 8,34; S 6,36; Cl 7,04, talált: C 52,67; H 3,73; N 8,12; S 6,15; Cl 6,95. 33. példa 7 -Fenoxi-acetamido-3 -klór-3 -cefem-4-karbonsav-(p• nitro-benzil)-észter előállítása trisz-(o-tolil)-foszfitklór komplex segítségével 3,91 g (10 millimol) trisz-(o-tolil)-foszfit 45 ml diklór-metánnal készült oldatába —10 °C hőmérsékleten maradandó sárga színig klórgázt vezettünk, majd a sárga szi lt további, körülbelül 0,5 millimol foszfit hozzáadásával eltüntetjük. Az ily módon nyert oldathoz —10 °C hőmérsékleten hozzáadunk 5,4 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3-hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-bc nzil)-észtert, és 5 ml diklór-metánnal bemossuk, majd az elegyhez hozzáadunk 1,01 ml (12,5 millimol) piridint. A reakcióelegyet másfél órán át —10 °C hőmérsékleten kevertetjük, majd 1 ml tömény sósavat adunk hozzá. További fél órás kevertetés után kétszer 25 ml vízzel, mf jd 25 ml híg nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként nyert olajat 50 ml etanolból kristályosítva 3,35 g (66,5%) cím szerinti vegyületet nyerünk. A termék NMR-spektruma azonos a 32. példában leírt módon nyert termék NMR-spektrumával. 14. példa 7-Fenoxi-acetamido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav-(pnitro-benzil)-észter 4) Klórozás bázis használata nélkül. 2,89 ml trifenil-foszfitból diklór-metánban, —10 °C hőmérsékleten a 31. példában leírt módon trifenil-foszfit-klór reagenst készítünk. Az ily módon nyert oldathoz hozzáadunk 4,86 g (10 millimol) 7-fenoxi-acetamido-3- -hidroxi-3-cefem-4-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észtert, és az elegyet 2 órán át —10 °C hőmérsékleten kevertetjük. Az összehasonlító vékonyréteg-kromatográfiás vizsgá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
