186303. lajstromszámú szabadalom • Nincs magyar címe!
3 186303 4 A cefalosporinvázas antibiotikumok területén végzett kiterjedt kutatómunka számos, klinikailag jelentős cefalosporin-származék felfedezéséhez vezetett. E kutatások legújabb eredményei közé tartozik azon cefemszármazékok felfedezése, amelyek a 3-as helyzetű szénatom helyettesítőjeként halogénatomot tartalmaznak. Chauvette a 3 925 372, 4 064 343 és a 3 962 227 számú amerikai szabadalmi leírásban számos 3-halogén-3- -cefem-származékot ismertet. Ezeket az erős hatású antibiotikumokat úgy állítják elő, hogy a megfelelő 3- -hidroxi-3-cefem-származékokat halogénezik. A 3-hidroxi-3-cefem-származékokat általában úgy halogénezik a megfelelő 3-klór- vagy 3-bróm-3-cefem-származékokká, hogy az előbbieket, általában dimetil-formamid jelenlétében, valamely klórozó- vagy brómozószerrel, például foszgénnel, oxálsav-dikloriddal, tionil-kloriddal, tionil-bromiddal vagy foszfor-halogenidekkel, mint például foszfor-trikloriddal vagy foszfor-tribromiddal reagáltatják. A félszintetikus penicillin- és cefalosporinvázas antibiotikumok előállítása során foganatosított legtöbb kémiai átalakítást olyan (3-laktámokon hajtják végre, amelyek 6-os, illetve 7-es helyzetben lévő aminocsoportján az adott átalakítások körülményei között stabil acilcsoportok vannak, viszont ezek az acilcsoportok a maximális antibiotikus hatás szempontjából nem a legelőnyösebbek. Ezért a legtöbb, ha ugyan nem valamennyi, klinikailag jelentős penicillin- és cefalosporinszármazék előállítása során a reakciósor egyik lépése a 6-os, illetve 7-es helyzetben lévő aminocsoporton lévő acilcsoport lehasítása, amikor a megfelelő 6-amino-, illetve 7-amino-származékot nyerik, majd ezt a kívánt módon újra acilezik. Az acilamino-oldallánc ilyen hasítására kétségkívül azt a módszert használják a legáltalánosabban, hogy az acilamino-származékot először a megfelelő imino-halogeniddé, majd ez utóbbit imino-éterré alakítják, és a nyert terméket hidrolízis vagy alkoholízis útján a szabad 6-amino-, illetve 7-aminoszármazékká alakítják. Ezt az általános érvényű módszert és ennek javított változatait ismertetik a 3 549 628, 3 575 970, 3 697 515, 3 845 043 és 3 868 368 számú amerikai szabadalmi leírások. A fent vázolt, három lépésből álló amidhasítási eljárás imino-halogenid típusú köztitermékeinek előállítására használható reagensekként leírtak számos savhalogenidet, és különösen savkloridokat, amelyeket a foszfor, szén és a kén oxisavaiból származtathatunk le. így leírták, hogy — különösen a foszfor-oxiklorid, foszfor-pentaklorid, foszfor-triklorid, tionil-klorid, foszgén, oxalil-klorid és a katechil-foszfor-triklorid — alkalmas az imino-halogenidek előállítására. A laboratóriumi tapasztalatok azt mutatták, hogy az imino-halogenidek előállítására előnyösen foszfor-pentakloridot lehet használni. A cefalosporin-szulfoxidok szintén széles körben használt köztitermékek a cefalosporinvázas antibiotikumok szintézisében. A szintézisút egyes reakciólépéseit a cefalosporin-származék szulfoxid-formáján végzik el, majd a szulfoxid-csoportot redukálva nyerik a redukál, vagyis szulfid-csoportot tartalmazó cefalosporin-származékot. A jelen találmány szerinti módszer kidolgozása előtt a cefalosporin-szulfoxidok redukcióját előnyösen Murphy és mások (3 641 014 számú amerikai szabadalmi leírás) módszere szerint lehetett elvégezni, mégpedig 1. hidrogén és valamely hidrogénező katalizátor segítségével, 2. ón(II)-, vas(II)-, réz(I)- vagy mangán(II)-kationok segítségével, 3. ditionitokkal, jodidokkal vagy ferrocianidokkal, 4. a háromértékű foszfor származékaival, 5. halogén-szilánokkal vagy 6. klór-metilén-iminium-kloridokkal. Egyes, itt felsorolt redukálószerekhez valamely aktivátort, például acetil-kloridot vagy foszfor-trikloridot is kellett használni. így például a nátrium-ditionátot acetil-kloriddal lehet aktiválni. A cefalosporin-szulfoxidok redukciójának egy másik módszerét ismerteti Hath eld a 4 044 002 számú amerikai szabadalmi leírásban ; e módszer acil-bromidokat alkalmaz valamely brómmegkötő szer jelenlétében. Legújabban Kukolja és Spry leírta a 3-hidroxi-cefem-szulfoxidok redukcióját és ezzel egyidejű klórozását, e szerzők foszfor-trikloridot, foszfor-pentakloridot vagy foszgént használtak, dimetil-formamid jelenlétében. A közelmúltban felfedeztünk egy vegyületcsaládot, amelyet a foszfornak nem valamely oxisavjaiból, hanem ezek aril-észtereiből származtathatunk le. Részletesebben: felfedeztük, hogy ha bizonyos triaril-foszfitokat egyenértékű mennyiségű klórral vagy brómmal reagálta tunk, először olyan kinetikusán kontrollált termékek keletkeznek, amelyek — bár termodinamikailag nem stabilak — előnyösen alkalmazhatók ß-laktämszárrnazékok előállítására. A jelen találmány tárgya eljárás a közelmúltban felfedezett triaril-foszfit-halogén vegyületeknek az alább felsorolt célokra való alkalmazására: a) valamely 6-acilamino-penicillin-, illetve 7-acilamino-cefalosporin-származék halogénezése ; b) valamely 3-hidroxi-3-cefem-származékok halogénezése ; c) valamely 7-acilamino-3-hidroxi-cefem-származék halogénezése egy lépésben ; d) valamely cefalosporin-szulfoxid redukciója ; e) valamely 3-hidroxi-cefalosporin-szulfoxid redukciója és halogénezése egy lépésben ; f) valamely 7-acilamino-cefalosporin-szulfoxid redukciója és halogénezése egy lépésben ; g) valamely 7-acilamino-3-hidroxi-cefalosporin-szulfoxid redukciója és halogénezése egy lépésben. Eddig nem volt ismert olyan halogénező reagens, mely a halogénezés mellett még más reakciók elvégzésére is alkalmas lett volna. A találmány szerint (XXIV) általános képletű vegyületeket állítunk elő, ahol R8 kén- vagy oxigénatom, Rj hidrogénatom vagy metoxiesoport, R hidrogénatom, adott esetben halogénatommal helyettesített, vagy egy vagy két, adott esetben nitro-, 1 —4 szénatomos alkoxi-csoporttal helyettesített fenilcsoporttal vagy rövidszénláncú alkanoiloxicsop írttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, illetve halogénatommal helyettesített fenacilcsoport, előnyösen benzil-, 4-nitrobenzil-, benzhidril- vagy 2.2,2-triklóretil-csoport, R9 (1) vagy (u) általános képletű csoport, ahol R7 fe nil-, fenoxi-metil-, tíenil-metil- vagy benzilcsoport, X klór- vagy brómatom, és —NR2R3 formamido-, acetamido-, heptanoil-amido-, benzamido-, fenil-acetamido-, fenoxi-acetamido-, fe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
