186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
17 186289 18 nyű diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk. A terméket kevés metanolt és dietilétert tartalmazó toluolból kristályosítjuk. A kiindulási anyagként felhasznált 7-(4-acetilamino-benzimidazol-2-il)-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 4-amino-benzimidazol-származékot vízmentes diklórmetánban, nitrogén-atmoszférában 1 ekvivalens acetilkloriddal reagáltatjuk. A terméket minimális mennyiségű diklórmetán/metanol elegyben oldjuk, majd dietiléterrel kicsapjuk. 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a (XLI) általános képletű vegyületeket a megfelelő difenilmetil-észterekből. A reakciót trifluorecetsav és anizol elegyében végezzük, és a termék elkülönítése során a vegyületet tartalmazó tömény metanolos oldathoz dietilétert adunk. A 6. táblázatban felsorolt vegyületeket kapjuk. 6. táblázat Ra Op. c° Megjegyzés (a) képletű csoport 220—225 í (b) képletű csoport 350 (bomlás) 2 Megjegyzések a 6. táblázathoz: 1. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,08 (s, 3H), 3,35 (d, 1H), 3,68 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 7,20, 8,15 (m, 6H) ppm. 2. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,03 (s, 3H), 3,32 (s, 4H), 3,30 (d, 1H), 3,60 (d, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 4,30—6,70 (m, kicserélhető), 7,15 (d, 1H). 7,30 (s, 1H), 7,44 (t, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,57 (sz, kicserélhető) ppm. A reakciókban felhasználandó kiindulási anyagokat a 3. példa utolsó két részében ismertetett eljárással állíthatjuk elő úgy, hogy a brómozást diklórmetánban végezzük, a terméket a megfelelő diaminnal reagáltatjuk, és az utolsó lépést tetrahidrofuránban hajtjuk végre. Az elegyet 2—4 órán át 50 C°-on tartjuk. A 7. táblázatban felsorolt (XLII) általános képletű vegyületeket kapjuk. 7.táblázat Rl Op. c° Megjegyzés (a) képletű csoport 141—143 í (b) képletű csoport 150—154 2 Megjegyzések a 7. táblázathoz: 1. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 97 : 1,5 : 1,5 térfogatarányú diklórmetán/ecetsav/metanol elegyet használunk. A termék elkülönítése során a tetrahidrofurános oldathoz petrolétert adunk. 2. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 94 : 3 : 3 térfogatarányú diklórmetán/ecetsav/metanol elegyet használunk. A termék elkülönítésekor a diklórmetán és metanol elegyével készített oldathoz petrolétert adunk. 5. példa A 4. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a megfelelő difenilmetil-észterekből a 8. táblázatban felsorolt (XLIII) általános képletű vegyületeket. 8.táblázat R1 Op. c° Megjegyzés (c) képletű csoport 182—187 (bomlás) 1 (d) képletű csoport 174—176 2 Megjegyzések a 8. táblázathoz: 1. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,81 (d, 1H), 6,90—7,50 (m, 4H) ppm. 2. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6) : 2,69 (s, 3H), 3,59 (d, 1H), 3,84 (d, 1H), 4,23 (d, 1H), 4,59 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 7,1—7,5 (sz, 4H) ppm. A fenti eljárásban felhasználandó kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő: 13,5 g (0,05 mol) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4- -karbonsav 100 ml vízzel és 50 ml acetonnal készített szuszpenziójához keverés közben 9,45 g (0,113 mol) nátrium-hidrogénkarbonát 50 ml vízzel készített oldatát adjuk. Amikor homogén oldatot kapunk, az elegyhez 10 g (0,075 mol) 2-metil-l,2,4-tiadiazol-5-tiolt adunk, és az elegyet nitrogén-atmoszférában 40—50 C°-on tartjuk. Az elegy pH-ját 3 n vizes sósavoldat beadagolásával állandóan 7,6-en tartjuk. A reakció menetét a következőképpen követjük: az elegyből 0,3 ml térfogatú mintát veszünk, a mintát 1 n vizes sósavoldattal pH=3-ra savanyítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük, acetonnal, majd éterrel mossuk, végül felvesszük az anyag infravörös spektrumát. A reakció végpontját a karbonil-sáv eltűnése jelzi. A reakció 10,5 órát igényel. Ekkor az elegyet a minták feldolgozásával azonos módon feldolgozzuk. 7-Amino-3-[(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil]-cef-3- -em-4-karbonsavat kapunk. Hasonlóan állítjuk elő a 7-amino-3-[(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsavat úgy, hogy 2-metil-l,2,4-tiadiazol-5-tiol helyett ekvivalens mennyiségű l-metil-lH-tetrazol-5-tiolt használunk fel, a pH-t nátrium-hidrogénkarbonáttal állítjuk 7,6-re, és az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az 1. példa 2., 3., 4., 5., valamint 7. részében leírt reakciókat ismételjük meg a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával. Rendre a 9—13. táblázatban felsorolt (XLIV), (XLV), (XLVI), (XLVII) és (XLVIII) általános képletű vegyületeket kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
