186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
15 186289 16 fázist fagyasztva szárítjuk. A nátriumsót higroszkópos anyag formájában kapjuk. NMR-spektrum vonalai (D20): 2,10 (s, 3H), 3,35, 3,77 (2d, 2H), 5,35 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,20—7,65 (m, 4H) ppm. 2. A terméket úgy különítjük el, hogy minimális menynyiségű diklórmetánban oldjuk, majd dietiléterrel kicsapjuk. 3. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,04 (s, 3H), 3,9 (m, 2H, kicserélhető H20), 5,75, 5,16 (2d, 2H) 7,03 (s, 2H) ppm. Op. : 198—208 C°. 4. A reakciót trifluorecetsav és anizol elegyében végezzük. 5. Op. : 180—185 C°. NMR-spektrum vonalai (CDClj/CDjOD) : 2,04 (s, 3H), 3,40, 3,04 (2d, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,14 (d, 1H), 5,44 (d, 1H), 6,6—7,0 (m, 2H), 7,27 (d, 1H) ppm. 6. A reakcióelegyet etilacetát felhasználásával dolgozzuk fel. 7. A terméket úgy különítjük el, hogy minimális menynyiségű diklórmetán/etilacetát elegyben oldjuk, majd dietiléterrel kicsapjuk. 8. NMR-spektrum vonalai (CDjOD): 2,18 (s, 3H), 3,43, 3,56 (2d, 2H), 5,20, 5,65 (2d, 2H), 7,42 (s, 2H) ppm. 9. A terméket úgy különítjük el, hogy minimális menynyiségű diklórmetán/metanol elegyben oldjuk, majd dietiléterrel kicsapjuk. 10. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,08 (s, 3H), 3,42, 3,66 (2d, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,74 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 6,65 (d, 1H), 6,97 (t, 1H) ppm. 11.Op.: 200 C° (bomlás). NMR-spektrum vonalai (DMSO—de) : 2,10 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 3,38, 3,67 (2d, 2H), 5,23 (d, 1H), 5,80 (d, 1H). 7,13 (m, 3H). 9,15 (sz, 1H, kicserélhető), 10,2 (s, 1H), kicserélhető ppm. A fenti reakciókhoz szükséges kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő : 7,76 g (0,036 mol) 7-amino-3-metiI-cef-3-em-4-karbonsav vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához jéghűtés közben, 0 C°-on 7,8 g (9,07 ml, 2 ekvivalens) trimetil-klórszilánt és 7,3 g (10 ml, 2 ekvivalens) trietilamint adunk. 10 perc elteltével a jégfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyhez 2 ekvivalens ecetsav-hangyasav vegyes anhidridet adunk, és az elegyet további 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 5 ml vizet adunk, a kivált trietilamin-hidrokloridot kiszűrjük, és a szűrletet forgó bepárlókészülékben bepároljuk. Az olajos maradékhoz 50 ml tetrahidrofuránt adunk, és a terméket difenil-diazometánnal észterezzük. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk ; eluálószerként 1: 1 térfogatarányú diklórmetán/ dietiléter elegyet használunk. 7-Formilamino-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. 1,02 g fenti formamidot nitrogén-atmoszférában, —78 C°-on 10 ml vízmentes diklórmetán és 0,42 g (2 ekvivalens) piridin elegyében oldunk. Az oldathoz cseppenként 0,272 g (1 ekvivalens) foszgén toluollal készített 20 vegyes %-os oldatot adjuk. 20 perc elteltével a reakcióelegyet víz és diklórmetán felhasználásával feldolgozzuk, és a terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklórmetánt használunk. 7-Izociano-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. 0,10 g (0,256 mmol), a fentiek szerint kapott izocianid 10 ml diklórmetánnal készített oldatába nitrogén-atmoszférában, —78 C°-on 0,041 g (13 p.1) bróm 2 ml diklórmetánnal készített oldatát csepegtetjük. A reakció lezajlását (végpontját) az jelzi, hogy az elegyben megmarad a bróm színe. Az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként diklórmetánt használunk. 0,1 g 7-dibrómmetilén-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert kapunk, amely 0 C°-on stabil anyag. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 2,1 (s, 3H), 3,07, 3,4 (2d, 2H), 5,14, 4,92 (2d, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (m, 10H) ppm. Azonos eljárással állítjuk elő a megfelelő diklórizocianidot úgy, hogy reagensként szén tetra kloridos klóroldatot használunk fel. NMR-spektrum vonalai (CDCI3) : 2,1 (s, 3H), 3,1, 3,35 (2d, 2H), 4,92, 5,32 (2d, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,28 (m, 10H) ppm. Egy másik kísérletben a dibróm-izocianidot úgy állítjuk elő, hogy oldószerként diklórmetán helyett toluolt használunk fel. A kapott reakcióelegyet —78 C°-ra hűtjük, és hozzáadjuk a megfelelő orto-diamin diklórmetános oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 4—24 órán át keverjük. A termék elkülönítése során a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk, és a kapott maradékot kromatografáljuk. (Megjegyezzük, hogy ha oldószerként diklórmetán helyett tetrahidrofuránt használunk fel, tisztább terméket kapunk, amely nem tartalmaz Alizomért, és a reakció rövidebb idő alatt zajlik le.) A kapott (XL) általános képletű vegyületeket az 5. táblázatban soroljuk fel. 5. táblázat R (a benzimidazol-gyürű számozása szerint) Megjegyzések hidrogén 1,2 5,6-dimetil-3,2 5-metoxi-1.4 5,6-diklór-1,5,6 4-amino-1.7,8 Megjegyzések az 5. táblázathoz: 1. Két ekvivalens orto-fenilén-diamint használtunk fel. 2. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 95 : 5 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 3. A reakcióelegyhez kezdetben 1,5 ekvivalens diamint, majd 5 óra elteltével 0,5 ekvivalens diamint adunk. 4. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 58 :40: 2 térfogatarányú diklórmetán/etilacetát/metanol elegyet használunk. 5. A reakcióelegyet 18 órán át 50 C°-on tartjuk. 6. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként először diklórmetánt, majd 95 : 5 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet, a második kromatografáláskor pedig 90—85 :10—15 térfogatarányú diklórmetán/ecetsav elegyeket használunk. 7. A reakcióelegyet 4 órán át 50 C°-on tartjuk. 8. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 0 C°-os, 94: 3 : 3 térfogatará-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
