186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
13 186289 14 3. A terméket minimális mennyiségű diklórmetán/metanol elegyben oldjuk, majd dietiléterrel kicsapjuk. 4. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg/CDjOD) : 2,02 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,40—4,0 (m. 2H), 4,0—6,0 (sz, 4H), 6,70—7,70 (m, 3H) ppm. 5. A reakciót trifluorecetsav-toluol elegyben végezzük. 6. Op.: 240 C°, bomlás (diklórmetán, metanol és éter elegyéből átkristályosítva). 7. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,05 (s, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,48, 3,72 (2d, 2H), 4,75, 5,05 (2d. 2H), 5,32, 5,96 (2d, 2H), 7,05 (m, 3H) ppm. 8. A terméket tisztítás céljából szilikagélen (2 n vizes sósavoldattal mosott és 120 C°-on vákuumban újra aktivált anyag) kromatografáljuk; eluálószerként 94: 3 : 3 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk —25 C°-on. A frakciókat trifluorecetsavval megsavanyítjuk. 9. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d^CDjOD) : 2,04 (s, 3H), 2,35 (s, 6H), 3,43, 3,73 (2d, 2H), 4,85, 5,15 (2d, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,72 (d, 1H), 7,23 (s. 2H) ppm. 10. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,12 (s, 3H), 3,7 (sz, 2H), 4,77, 5,13 (2d, 2H), 5,37 (d, 1H), 5,9 (sz, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,90—7,80 (sz, kicserélhető), 10,15 (sz, 1H, kicserélhető) ppm. 11. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d^) : 2,02 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,7 (sz, 2H), 4,7, 4,05 (2d, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,90 (sz, 1H), 6,90—7,35 (m, 3H), 8,35— 8,80 (m, 1H), 9,97 (sz, 1H) ppm. 12. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként 97 : 1,5 :1,5 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk alacsony hőmérsékleten. 13. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d^): 2,05 (s, 3H), 3,57 (d, 2H), 4,73, 5,05 (2d, 2H), 5,27 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 7,6 (m, 3H) ppm. 14. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,05 (s, 3H), 3,39, 3,74 (2d, 2H), 4,72, 5,07 (2d, 2H), 5,29 (d, 1H), 5,95 (m, 1H), 7,36 (m, 3H) ppm. A reakciókban szükséges kiindulási anyagokat az 1. példa második részében ismertetett eljárással állítjuk elő, azonban orto-fenilén-diamin helyett a megfelelő diamint használjuk fel, és szükség esetén az elegyet a reakció teljessé tétele céljából melegítjük. A 3. táblázatban felsorolt (XXXVIII) általános képletű vegyületeket állítjuk elő. 3.táblázat R (a benzimidazol-gyűrű számozása szerint) Megjegyzések 5-metilí 4-metil-2,3 5,6-dimetil-4 4-amino-5, 6, 4, 3 5-nitro-7 4-karboxi-8,9 Megjegyzések a 3. táblázathoz: 1. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk ; eluálószerként 98 :1:1 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk. 2. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk ; eluálószerként 99 ; 1 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk alacsony hőmérsékleten. 3. A terméket tisztítás céljából minimális mennyiségű 8 : 2 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyben oldjuk, majd dietiléterrel kicsapjuk. 4. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 94 : 3 : 3 térfogatarányú diklórmetán/metanol/-ecetsav elegyet használunk. 5. A reakciót toluolos közegben, 50 C°-on végezzük. 6. A reakció teljessé tétele céljából az elegyhez 40 súly% fölöslegben vett triatmint adunk. 7. A terméket tisztítás céljából szilikagélen háromszor kromatografáljuk, és a következő térfogatarányú eluálószereket használjuk: diklórmetán/metanol/ecetsav 94 : 3 : 3, diklórmetán/etilacetát/metanol 76 : 20 : 4, diklórmetán/etilacetát/metanol 88 : 10 : 2. 8. Az elegyhez a reakció teljessé tétele céljából háromszor 10 súly%-os fölöslegben diamint adunk. 9. A terméket tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként —40 C°-os, 90: 5 : 5 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk. A kiindulási anyagként felhasznált 3-acetoximetiI-7- -(4-acetilamino-benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4- -karbonsav-difenilmetilésztert úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 4-amino-benzimidazol-származékot vízmentes metilénkloridban fölöslegben vett acetilkloriddal reagáltatjuk, és a terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 97 : 1: 2 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk. 3. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 4. táblázatban felsorolt (XXXIX) általános képletű vegyületeket a megfelelő difenilmetil-észterekből. 4. táblázat R (a benzimidazol-gyűrű számozása szerint) Megjegyzések hidrogén í 5,6-dimetil-2,3 5-metoxi-4, 2,5 5,6-diklór-6, 7, 8 4-amino-4, 9, 10 4-acetilamino-4, 9, 11 Megjegyzések a 4. táblázathoz : 1. Op. : 185—187 C° (bomlás). A termék NMR-spektrumában (D20/CD3OD/trifluorecetsav) 2,3 (s, 3H), 3,24 és 3,60 (2d, 2H) ppm-nél jelenik meg vonal; a további protonok vonalait az oldószer vonalai elfedik. A termék nátriumsóját a következőképpen állítjuk elő ; A trifluoracetát-só vizes szuszpenziójához sztöchiometrikus mennyiségű nátrium-hidrogénkarbonátot adunk, majd amikor az elegy homogénné válik, diklórmetánnal kétszer extraháljuk. A vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
