186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
11 186289 12 ml trifluorecetsavval készített oldatát 20 percig szobahőmérsékleten keverjük. A trifluorecetsavat olajszivatytyú-vákuumban lepároljuk, a maradékot diklórmetánban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött szárítjuk, betöményitjük, majd a koncentrátumhoz 1 : 1 térfogatarányban toluolt és dietilétert adunk. A kivált csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,05 g 3-acetoximetil-7-(benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetátot kapunk ; op. : 210—230 C° (bomlás). NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 2,04 (s, 3H), 3,82 (m. H20), 4,76 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 5,84 (d, 1H), 6,8—7,7 (m, 4H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált 3-acetoximetil-7- -(benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert a következőképpen állíthatjuk elő : 1 literes lombikba 19,2 g (40 mmol) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-p-toluolszulfonát-dihidrátot és 500 ml vízmentes tetrahidrofuránt mérünk be, és a szuszpenzióhoz keverés közben, nitrogén-atmoszférában 27,76 ml (200 mmol), előzetesen káliumon szárított trietilamint, majd 20,18 ml (17,36 g, 160 mmol) trimetil-klórszilánt adunk. Eközben az elegy hőmérsékletét hűtőfürdővel 20 C°-on tartjuk. 30 perc elteltével további 10% trietilamint és 10% trimetil-klórszilánt adunk az elegyhez, és a reakcióelegyet további 2,5 órán át keverjük. Ezután az elegyhez jéghűtés közben 7,04 g (80 mmol) ecetsav-hangyasav vegyes anhidridet adunk. Ezután további 10% trimetilamint, 10% trimetil-klórszilánt és 20% vegyes anhidridet, végül mindhárom felsorolt reagensből újabb 10—10%-ot adagolunk be; ekkor a reakcióelegyben vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal már nem mutatható ki kiindulási anyag. Az elegyhez vizet adunk, a kapott szuszpenziót zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és a szilárd anyagot szárítjuk. 3-AcetoximetiI-7-formilamino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Ezt a terméket difenil-diazometán petroléteres oldatával kezeljük, és a kapott terméket 3 : 7 térfogatarányú metanol/dietiléter elegyből átkristályosítjuk. 157—158 C°-on olvadó 3-acetoximetil-7-formilamino-cef-3-em-4- -karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. Mágneses keverővei és adagoló tölcsérrel felszerelt, 250 ml űrtartalmú kétnyakú gömblombikba 9,22 g (20 mmol), előzetesen szárítószekrényben szárított 3-acetoximetil-7-formilamino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert, majd 120 ml, előzetesen foszforpentoxid fölött szárított metilénkloridot mérünk be. Az elegyet nitrogén-atmoszférában —78 C°-ra hütjük aceton/szárazjég fürdő segítségével, majd az elegyhez 3,2 ml (3,12 g, 40 mmol) vízmentes piridint és ezután 10,32 ml ml vegyes %-os toluolos foszgén-oldatot (=20 mmol foszgén) adunk. A reakció lezajlása után az elegyhez 100 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A nyers terméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 7 : 3 térfogatarányú dietiléter/diklórmetán elegyet használunk. 6,0 g 3-acetoximetil-7-izociano-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmeti!észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,97 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,76 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 4,72 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,28 (m, 10H) ppm. 0,080 g (0,178 mol) 3-acetoximetil-7-izociano-cef-3- -em-4-karbonsav-difenilmetilészter metilénkloriddal készített oldatát szárazjég/ceton fürdővel —78C°-rahűtjük, majd 0,0285 g (0,178 mmol) bróm deuterokloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot, amely 3-acetoximetil-7-dibrómmetilénamino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert tartalmaz, további tisztítás nélkül használjuk fel. A termék NMR-spektrumának vonalai (CDCIj): 2,02 (s, 3H), 3,45 (m, 2H), 4,73 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 6,94 (s, 1H) és 7,32 (m, 10H) ppm. Szükség esetén a terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztíthatjuk; eluálószerként diklórmetánt alkalmazhatunk. A brómozást toluolban is végrehajthatjuk —78 C°-on ; ekkor kevesebb melléktermék képződik. A megfelelő diklór-vegyületet úgy állítjuk elő, hogy az izocianid oldatához —78 C°-on széntetrakloridos klóroldatot adunk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként —20 C°-os diklórmetánt alkalmazunk. A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC13): 1,98 (s, 3H). 3,45 (m, 2H), 4,70 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 5,37 (d, 1H). 6,92 (s, 1H), 7,3 (m, 10H) ppm. 0,608 g (1 mmol) 3-acetoximetil-7-dibrómmetilénamino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogén-atmoszférában, szobahőmérsékleten, keverés közben 0,216 g (2 mmol) orto-fenilén-diamin tetrahidrofurános oldatát adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át keverjük, majd az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot kevés metanolt tartalmazó diklórmetánban oldjuk. Az oldatot 50 g szilikagélen kromatografáljuk; eluálószerként —40 C°os, 85 : 15 térfogatarányú diklórmetán/metanol elegyet használunk. 0,39 g 3-acetoximetil-7-(benzimidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetiIésztert kapunk. A termék NMR-spektrumának vonalai (CDC13): 1,92 (s, 3H), 3,25 (m, 2H). 4,57 (d, 1H), 4,97 (d, 1H), 5,15 (d, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,25 (m, 10H) ppm. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt (XXXVII) általános képletű vegyületeket a megfelelő difenilmetil-észterekből. 2. táblázat R (a benzimidazol-gyűrö számozása szerint) Megjegyzések 5-metil-1,2, 3.4 4-metil-5, 3,6, 7 5,6-dimetil-5, 8, 3, 9 4-amino-1, 3, 10 4-acetilamino-1, 3, 11 5-nitro-5, 12, 3, 13 4-karboxi-5, 3, 14 Megjegyzések a 2. táblázathoz : 1. A reakciót trifiuorecetsav-anizol elegyben 30 percig végezzük. 2. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 96:2:2 térfogatarányú diklórmetán/metanol/ecetsav elegyet használunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
