186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
89 186289 90 nálunk. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 1,18 (d, 3H), 2,47 (m, 2H), 3,3 (széles s, 1H), 4,0 (m, 1H). 6,27 (s, 1H), 7,0—7,5 (m, 15H) ppm. 8. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 60 : 40 : 1 térfogatarányú víz/ metanol/ecetsav elegyet használunk. 9. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6-j-CD3COOD) : 1,71 (m, 2H), 2,18 (t, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,7 (t, 3H), 3,44 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,07 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 6,8 (s, 2H) ppm. 10. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : 3-AcetoximetiI-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat pufferoldatban (pH=6,4), nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében 5-(3-karboxi-propil)-4-metil-tiazol-2-tiollal reagáltatunk. 7-Amino-3-[5-(3-karboxi-propil)-4-metiI-tiazol-2-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 1,71 (m, 2H), 2,17 (t, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,68 (t, 2H), 3,43 (d, 1H), 3,74 (d. 1H), 3,98 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,93 (d, 1H) ppm. 11. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, oldószerként 55 : 45 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 12. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 0,9 (t, 3H), 1,1—1,8 (m, 4H), 2,3—2,5 (HzO zavarja, 2H), 3,52 (d, 1H), 3,78 (d, 1H), 4,34 (széles s, 2H), 5,08 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,58 (s, 1H) ppm. 13. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4-Formil-2-fluor-l-trifenilmetil-imidazolt metilénkloridban, vizes nátrium-hidroxid jelenlétében allil-trifenil-foszfónium-bromiddal reagáltatunk, majd a kapott 4-(buta-l,4-dienil)-2-fluor-l-trifenilmetil-imidazolt etilacetátos közegben, palládium/ csontszén katalizátor jelenlétében, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. 4-Butil-2-fluor-l-trifenilmetil-imidazolt kapunk. NMR-spektrum vonalai (CDClj): 0,9 (t, 3H), 1,1—1,8 (m, 4H), 2,42 (t, 2H), 6,2 (s, 1H), 7,0—7,4 (m, 15H) ppm. 14. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 3,46 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,17 (s, 2H), 5,16 (d, 1H), 5,55 (d> 1H), 6,8 (s, 2H), 8,28 (dd, 1H), 7,05—7,69 (3H) ppm. 15. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,13 (s, 3H), 3,41 (d, 1H), 3,73 (d, 1H), 4,19 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 5,06 (d, 1H), 5,54 (d, 1H), 6,71 (s, 2H) ppm. 15. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : 3-Acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat aceton és pufferoldat (pH=6,4) elegyében, nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében 2-acetilamino-l,3,4-tiadiazol-5-tiollal reagáltatunk. 7-Amino-3- -(2-acetilamino-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,14 (s, 3H), 3,43 (d. 1H), 3,73 (d, 1H), 4,06 (d, 1H), 4,4 (d, 1H), 4,7 (d, 1H), 4,91 (d, 1H) ppm. 16. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,13 (s, 3H), 3,41 (d, 1H), 3,73 (d, 1H). 4,19 (d, 1H), 4,45 (d, 1H) ppm. 49. példa 3-Acetoximetil-7-[4-(3-azido-propil)-imidazol-2-ilj-amino-cef-3-em-4-karbonsavat 80: 20 : 1 térfogatarányú viz/metanol/2 n vizes sósavoldat elegyben, palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson hidrogénezünk. 3-Acetoximetil-7-[4-(3-amino-propil)-imidazol-2-il]-amino-cef-3-em-4-karbonsav-dihidrokloridot kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,05 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,55 (t, 2H), 2,82 (t, 2H), 3,58 (q, 2H), 4,89 (q, 2H), 5,28 (d, 1H), 5,9 (d, 1H), 6,78 (s, 1H) ppm. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2-Fluor-4-(3-hidroxi-propil)-l-trifluormetil-imidazolt piridines közegben metánszulfonil-kloriddal reagáltatunk. A kapott 4-(3-metilszulfoniloxi-propil)-származékot 1,2-dimetoxi-etán és dimetilformamid elegyében tetrametil-guanidínium-aziddal reagáltatjuk, majd a kapott 4-(3-azido-propil)-vegyületet a 30. példában közöltek szerint 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavval reagáltatjuk. A nagynyomású folyadékkromatográfiás tisztítás során eluálószerként 60 : 40 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 3-Acetoximetil-7-[4-(3-azido-propil)-imidazol-2-il]-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 1,9 (m, 2H), 2,07 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,58 (q, 2H), 4,91 (q, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,61 (d, 1H), 6,63 (s, 1H) ppm. 50. példa A 29. példában közöltek szerint járunk el, azonban 2-fluor-4-propil-imidazolból indulunk ki. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 60: 40 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ ecetsav elegyet használunk. 3-Acetoximetil-7-(4-propil-imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 0,88 (t, 3H), 1,3—1,78 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 2,24—2,5 (m, 2H+DMSO), 3,34 (d, 1H), 3,62 (d, 1H), 4,75 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5.1 (d, 1H), 5,56 (d, 1H), 6,57 (s, 1H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált 2-fluor-4-propil-imidazolt 4-allil-2-fluor-l-trifenilmetil-imidazol etanolban, palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezésével állíthatjuk elő. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 0,93 (t, 3H), 1,1— 1,95 (m, 2H), 2,36 (t, 2H), 5,53 (s, 1H), 7,15 (m, 15H) ppm. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 7-(ciklizált guanidino)-cef-3-em-származékok, továbbá trifluor-acetátjaik, hidrokloridjaik, trifluor-acetát-hidrátjaik és triformiátjaik előállítására — a képletben R1 jelentése hidrogénatom, klóratom, metil-, acetoxi-metil-, l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-, l-(karboxi-metil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-, l-(2-dimetilamino-etil)-lH-tetrazol-5-il-tio-metil-, l-(szulfo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 46
