186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
87 186289 88 metilformamidban, 60 C°-on 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészterrel reagáltatunk. A kapott instabil 7-(4-azidometil-imidazol-2-il)-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert etanolos közegben, trifluorecetsav és palládium/csontszén katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. 7-(4-Aminometil-imidazoI-2-il)-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter-trifluoracetátot kapunk. 46. példa A 32. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 64. táblázatban felsorolt (LXXXII) általános képletű vegyületeket a (LXXXII) általános képletnek egyébként megfelelő, azonban R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó tiolokból : 64. táblázat R« Megjegyzések (ak) képletű csoport í (al) képletű csoport 2 (am) képletű csoport 3,4 (an) képletű csoport 5, 6 (ao) képletű csoport 7.8 Megjegyzések a 64. táblázathoz: 1. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+trifluorecetsav): 3,2 (d, 1H), 3,6 (d, 1H). 3.7 (s, 3H), 3,7 (d, 1H). 4.1 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,05 (s, 2H) PPm. 2. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+trifluorecetsav): 2,65 (s, 3H), 3,45-4,0 (m, 2H). 4,5 (s, 2H). 5,25 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6,9 (s, 2H) ppm. 3. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kapott elegy pH-ját 6-ra állítjuk. 4. NMR-spektrum vonalai (DMSO—c^): 3,6 (s, 2H), 3,8—4,1 (m, 2H), 5,05 (d, 1H), 5,45 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,8—8,1 (m, 3H) ppm. 5. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet vízbe öntjük, és a kapott elegy pH-ját 4,5-re állítjuk. 6. NMR-spektrum vonalai (D20+trifluorecetsav): 3,95 (d, 1H), 4,22 (d, 1H), 5,0 (széles, 2H), 5,52 (d, 1H), 5,80 (d, 1H), 7,2 (s, 2H), 9.0—9,3 (m, 2H) ppm. 7. A termék elkülönítése során a reakcióelegyet betöményítjük, majd vízbe öntjük, és a kapott elegy pH-ját 2-re állítjuk. 8. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+ecetsav): 3,35—3,85 (m, 2H), 3,65-4,15 (m, 2H), 4,0 (s, 2H), 5.2 (d, 1H). 5,35 (széles, 1H), 7,0 (s, 2H) ppm. 47. példa 425 mg 3-acetoximetil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3- -em-4-karbonsav 20 ml vízzel készített szuszpenzióját trietil-aminnal pH=7-re semlegesítjük, és a szuszpenzióhoz 4 g búzacsírát adunk. Az elegyet 40 C°-on tartjuk, és az elegy pH-ját trietil-amin utánadagolásával 7-es értéken tartjuk. 3 óra elteltével az elegyhez 20 ml acetont adunk, és diatómaföldön keresztül szűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. Eluálószerként 85 :15 : 5 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 107 mg ikerionos szerkezetű 3-hidroximetil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (D20+piridin): 3,34 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4,25 (d. 1H), 4,5 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 5,55 (d, 1H). 6,65 (d, 2H) ppm. 48. példa A 30. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 65. táblázatban felsorolt (LXXXIII) általános képletű vegyületeket a későbbiekben ismertetendő, megfelelő 7- -amino-cef-3-em4-karbonsav-származékok és 2-fluor-l-trifenilmetil-imidazol-származékok reakciójával : 65. táblázat R‘ Rh Megjegyzések —CH2OCONH2 H 1,2 (ap) képletű csoport H 3.4 (c) képletű csoport CH3CHOHCH2-5,6,7 (ar) képletű csoport H 8, 9. 10 (as) képletű csoport CH3(CH2)3-11, 12, 13 (at) képletű csoport H 14 (au) képletű csoport H 3, 15. 16 Megjegyzések a 65. táblázathoz: 1. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 90 : 10 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 2. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dfi+CDjCOOD): 3,56 (q, 2H), 4,8 (q, 2H), 5,18 (d, 1H), 5,58 (d, 1H), 6,96 (s, 1H) ppm. 3. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 70: 30:1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 4. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 3,46 (d, 1H), 3,74 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 4,09 (s, 3H), 4,17 (d, 1H), 5,08 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,84 (s, 2H), 8,69 (s, 1H) ppm. 5. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 75: 25 : 1 térfogatarányú víz/metanol/ecetsav elegyet használunk. 6. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 1,07 (d, 3H), 2,46 (m, 2H), 3,66 (q, 2H), 3,93 (s, 3H). 4,32 (széles s, 2H), 5,1 (d, 1H). 5,54 (d, 1H), 6,64 (s, 1H) ppm. 7. A kiindulási fluorimidazol-vegyületet a következőképpen állíthatjuk elő : 2-Fluor-4-(3-hidroxi-propil)-1-trifenilmetil-imidazol nagyüzemi gyártása során a melléktermékként képződött 2-hidroxi-propil-izomert szilikagélen végzett kromatografálással elkülönítjük. Eluálószerként 50: 50—0:100 térfogatarányú petroléter (fp. : 60—80 C°)/éter elegyeket hasz-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 45
