186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
85 186289 86 Megjegyzések a 63. táblázathoz : 1. A reakciót metanol és kloroform elegyében végezzük. 2. A hidroklorid NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6+CD3COOD) : 2,65 (s. 3H), 3,75 (d. 2H), 4,4 (q, 2H), 5,25 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (s, 4H) ppm. 3. A reakciót kálium-karbonát jelenlétében végezzük. 4. A 30% Alizomért tartalmazó termék p-toluolszulfonát-sójának NMR-spektrumában a következő vonalak észlelhetők (DMSO—d6+CD3COOD): 1,25 (t, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 4,25 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,8 (s, 2H), 7,0 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (d, 1H) ppm. 5. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. 6. A hidroklorid NMR-spektrumának vonalai (trifluorecetsav): 3,6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 5,4 (s, 1H), 5,6 (s, 1H), 6,85 (s, 2H) ppm. 7. A reakciót dimetilformamid és acetonitril elegyében végezzük. 8. A hidroklorid NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6): 3,8 (s, 2H), 4,35 (q, 2H), 5,15 (q, 2H), 7,08 (s, 2H), 9,11 (s, 1H) ppm. 9. A p-toluolszulfonát-só NMR-spektrumának vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,15 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 3,75 (széles, 2H), 4,95 (s, 2H), 5,3 (széles, 1H), 5,65 (széles, 1H), 6,85 (s, 1H) ppm. 10. A reakciót vizes dimetilformamidban végezzük. 11. A terméket —20 C°-on, szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. A terméket A2 és A3 izomerek elegyeként kapjuk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 1,2 (s, 9H), 2,75 (3H), 7,97 (2H) ppm. A fenti eljárásban felhasznált kiindulási anyagokat a következőképpen állíthatjuk elő : 7-Trifenilmetilamino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat dimetilszulfoxidban, kálium-karbonát jelenlétében 3-jód-ftaliddal (3-bróm-ftalidból előállított vegyület) reagáltatunk. A kapott észtert szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, majd acetonitrilben p-toluolszulfonilkloriddal kezeljük. 7-Amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsav-ftalidilésztert kapunk. 7-Trifenilmetilamino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat dimetilszulfoxidban, kálium-karbonát jelenlétében klórmetil-etil-karbonáttal reagáltatunk. A kapott észtert szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, majd acetonitrilben p-toluolszulfonilkloriddal kezeljük. 7-Amino-3-(2-metil-l,3,4- -tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-etoxikarboniloxi-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 1,25 (t, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,25 (széles, 4H), 5,9 (s, 2H) ppm. 3-Klór-7-(2-amino-2-fenil)-acetilamino-cef-3-em-4- -karbonsavat (cefachlort) vizes tetrahidrofuránban, 0 C°-on p-toluolszulfonilkloriddal kezelünk. A megfelelő p-toluolszulfonamid-származékot A2 és A3 izomerek elegyeként kapjuk. Az izomer-elegyet acetonitril és hexán elegyében difenil-diazometánnal reagáltatjuk. A megfelelő difenilmetil-észtereket A2 és A3 izomerek elegyeként kapjuk. Az elegyet metilénkloridban 3-klór-perbenzoesavval kezeljük, és a kapott 1-oxid-származékot tiszta A3 izomer formájában különítjük el. Ezt a terméket dimetilformamidban foszfortrikloriddal kezeljük, majd a kapott redukált terméket metilénklorid és piridin elegyében foszforpentakloriddal reagáltatjuk. Végül a terméket 1,3-dihidroxi-butánnal reagáltatjuk. 3 -Klór-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. NMR-spektrum vonalai (trifluorecetsav+CD3OD): 3,85 (s, 2H), 5,30 (d, 1H), 5,45 (d. 1H) ppm. 3-AcetóximetiI-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat vizes acetonban, nátrium-hidrogénkarbonát jelenlétében 1H-l,2,4-triazol-3-tiollal reagáltatunk. 7-Amino-3-(lH-l,-3.4- triazol-2-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. 3-(2-Metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-7-trifenilmetilamino-cef-3-em-4-karbonsavat dimetilformamidban, kálium-karbonát jelenlétében klóracetonnal reagáltatunk, majd a kapott acetilmetil-észtert acetonitrilben p-toluolszulfonsavval kezeljük. 7-Amino-3-(2-metil-l,-3.4- tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-acetilmetilészter-p-toluolszulfonátot kapunk. 3-(2-Metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-7-trifenilmetilamino-cef-3-em-4-karbonsavat dimetilformamidban, kálium-karbonát jelenlétében jódmetil-pivaloáttal reagáltatunk, majd a kapott észtert acetonos közegben p-toluolszulfonsavval kezeljük. 7-Amino-3-(2-metil-l,3,-4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-pivaIoiloximetilészter-p-toluolszulfonátot kapunk. 44. példa 500 mg 7-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-etoxikarboniloxi-metil-észter, 500 mg 2-fluor-4-metil-l-trifenilmetil-imidazol és 2 ml 4:1 térfogatarányú kloroform/etanol keverék elegyét 2 órán át 60 C°-on tartjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot tisztítás céljából —15 C°-on szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 96: 3,5 :0,5 térfogatarányú metilénklorid/metanol/ecetsav elegyet használunk. 7-(4-Metil-imidazol-2-il)-amino-3-(2-metil-l ,3,4- -tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-etoxikarboniloxi-metil-észtert kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD) : 1,2 (t, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 4,2 (m, 4H), 5,3 (m, 1H), 5,4 (m, 1H), 5,8 (s, 2H), 6,7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,5 (d, 1H) ppm. 45. példa 460 mg 3-acetoximetil-7-(4-aminometil-imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter trifluorecetsavval készített oldatát 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot metilénkloriddal mossuk, majd a vizes fázisból elkülönített maradékot nagynyomású folyadékkromatográfiás úton tisztítjuk. 71 mg 3-acetoximetil-7-(4-aminometil-imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4- -karbonsav-bisz(trifluoracetát)-ot kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d^) : 2,05 (s, 3H), 3,58 (q. 2H), 3,85 (s, 2H). 4.7 (d, 1H), 5,1 (d. 1H), 5,17 (d, 1H), 5,68 (d, 1H). 6,76 (s. 1H) ppm. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 4-Azidometil-2-fluor-imidazol-p-toluolszulfonátot di-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 44
