186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
83 186289-karbonsavat (cefachlort) p-toluolszulfonil-kloriddal reagálta tunk. A megfelelő p-toluolszulfonamidoszármazékokat A2 és A3 izomerek elegyeként kapjuk. Az izomer-elegyet acetonitrilben difenil-diazometánnal reagáltatjuk ; ekkor a megfelelő difenilmetil-észtereket kapjuk A2 és A3 izomerek elegyeként. A kapott izomer-elegyet ecetsav jelenlétében cinkkel kezeljük, majd difenil-diazometánnal reagáltatjuk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. Ezután a kapott 7-(2-fenil-2-p-toluoIszuIfonil-aminoacetil)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetil-észtert metilénklorid és piridin elegyében foszforpentakloriddal reagáltatjuk, majd a kapott terméket 1,2-dihidroxi-propánnal kezeljük. A képződött 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert szabad bázis formájában szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 11. A reakciót metanol és dimetilformamid elegyében végezzük. 12. A termék 141—143 C°-on olvad. NMR-spektrum vonalai (CDCl3+CD3COOD): 3,2—3,5 (m, 2H), 5.1 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,4 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,3 (s, 10H) ppm. 13. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,5-Dimerkapto-l,3,4-tiadiazolt metiljodiddal metilezünk, majd a kapott monometiltio-származékot 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavval reagáltatjuk. Ezután a kapott 7-amino-3-(2-metiltio-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat difenil-diazometánnal reagáltatjuk, és a képződött difenümetil-észtert szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 14. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg+CDjCOOD): 2,85 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4,1 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,25 (d. 1H), 5,5 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,4 (s, 10H) ppm. 15. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3-Acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat 2,5- -dimerkapto-l,3,4-tiadiazollal reagáltatunk, majd a képződött 7-amino-3-(2-merkapto-l ,3,4-tiadiazol-5- -iI)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat acetonitrilben difenil-diazometánnal kezeljük. A kapott 7-amino-3- -(2-difenilmetiltio-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsav-difenilmetil-észtert szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 16. A hidroklorid NMR-spektrumának vonalai (DMSO—dg+CD3COOD) : 3,6—3,7 (m, 2H), 4,0— 4.2 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 6,15 (s, 1H) 6.8 (s, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,1—7,6 (m, 20H) ppm. 17. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : 3-Acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsavat foszfát-pufferoldatban (pH=6,4) nátrium-aziddal reagáltatunk, majd a kapott 7-amino-3-azidometil-cef-3-em-4-karbonsavat acetonitril és metanol elegyében difenil-diazometánnal kezeljük. A képződött difenilmetil-észtert szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 18. A hidroklorid NMR-spektrumának vonalai (DMSO—do+CDjCOOD): 3,65 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,95 (d. 1H), 4,3 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,85 (d, 1H), 6,9 (s, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,5—7,7 (m, 10H) ppm. A kiindulási anyagként felhasznált 7-(4-aminometil--imidazol-2-il)-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4-il)-tiometil--cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetil-észtert a következőképpen állíthatjuk elő : 4-Azidometil-imidazolt metilénklorid és dimetilformamid elegyében, p-toluolszulfonsav jelenlétében 7-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetil-észterrel reagáltatunk, majd a kapott 7-(4-azidometil-imidazol-2-il)-amino-3-(lH-l,2,3-triazol-4-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetil-észter azidometil-csoportját szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson, palládium/csontszén katalizátor jelenlétében aminometil-csoporttá hidrogénezzük. 41. példa 3-Azidometil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-trifluoracetát 10:1 térfogatarányú etanol/trifluorecetsav eleggyel készített oldatát 10 súly%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten, atmoszferikus nyomáson hidrogénezzük. A higroszkópos terméket metilénklorid és metanol elegyével készített oldatából éterrel kicsapva tisztítjuk. 30% Alizomért tartalmazó 3-aminometil-7-(imidazol-2- -il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-bisz(trifluoracetát)-ot kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 3,2—3,8 (m, 4H), 5,05 (d, 1H), 5,55 (d, 1H), 6,9 (s, 2H) ppm. 42. példa 30% Alizomért tartalmazó 3-aminometil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-bisz(trifluoracetát) metilénklorid és metanol elegyével készített oldatához 0 C°-on ecetsavat, majd trifluorecetsavat adunk. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk; eluálószerként 85 : 5 :10—75 :10: 15 térfogatarányú metilénklorid/metanol/hangyasav elegyeket használunk. A terméket további tisztítás céljából metilénklorid és metanol elegyével készített oldatából éterrel kicsapjuk. 27% A2-izomert tartalmazó 3-acetilaminometil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-triformiátot kapunk. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD) : 1,9 (s, 3H), 3,3 (d, 1H), 3,55 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,8 (s, 2H), 8,2 (s, 3H) ppm. 43. példa A 29. példában ismertetett eljárással állítjuk elő a 63 táblázatban felsorolt (LXVII) általános képletű vegyületeket a példa további részeiben ismertetendő 7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékokból : 84 63.táblázat R1 Rc Megjegyzések (ah) képletű csoport (ai) képletű csoport 1,2 (ah) képletű csoport —CH2OCOOC2H5 1,3,4 —Cl H 5,6 (aj) képletű csoport H 7, 5,8 (ah) képletű csoport —CH2COCHj 1:3,9 (ah) képletű csoport —CH2OCOC4H9‘ 10. 3. 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 43
