186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
61. táblázat 81 186289 82 R1 Rf Megjegyzések (ac) képletű csoport H 1, 2, 3 —CH2OCH3 H 1.4 (ad) képletű csoport H 1, 5 H H 1, 6 (ae) képletű csoport H 1,2.7 (af) képletű csoport H 1, 2, 8, 9 —CH2N3 H 1,2, 10 (r) képletű csoport —CH2NH2 1, 2, 8, 11 Megjegyzések a 61. táblázathoz: 1. A reakciót trifluorecetsav és anizol elegyében végezzük. 2. A terméket metanol és metilénklorid elegyéből éterrel csapjuk ki. 3. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 3,3 (s, 3H), 3.5 (d, 1H), 3,8 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,7 (m, 1H), 6,9 (s, 2H) ppm. 4. A terméket trifluoracetát-sóként különítjük el. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 3,2 (s, 3H), 3.5 (m, 2H), 4,2 (s, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,5 (d, 1H), 6,9 (d, 2H) ppm. 5. A terméket trifluoracetát-sóként különítjük el. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg+CD3COOD) : 3.6 (d, 1H), 3,9 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 5,3 (d, 1H), 5,4 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,4—8,1 (m, 5H) ppm. 6. A terméket trifluoracetát-sóként különítjük el. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg+CDjCOOD) : 3,65 (s, 2H), 5,1 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,55 (t, 1H), 7.0 (s, 2H) ppm. 7. A terméket trifluoracetát-sóként különítjük el. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 2,8 (s, 3H), 3,7 (d, 1H), 3.8 (d, 1H), 4,3 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,2 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 7,0 (s, 2H) ppm. 8. A terméket nagynyomású folyadékkromatográfiával tisztítjuk. 9. A terméket trifluoracetát-sóként különítjük el. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 3,5 (d, 1H), 3,6 (d, 1H), 4.1 (d, 1H), 4,2 (d, 1H), 5,05 (d, 1H), 5,6 (d, 1H), 6.8 (s, 2H) ppm. 10. A terméket trifluoracetát-sóként különítjük el. A 20% Alizomért tartalmazó termék NMR- spektrumának vonalai (DMSO—d6+CD3COOD): 3,55 (d, 1H 3,75 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,5 (d, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,75 (d, 1H), 7,0 (s, 2H) ppm. 11. A terméket p-toluolszulfonát-sóként különítjük el. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dg): 2,22 (s, 3H), 3,4—4,2 (m, 6H), 5,08 (d, 1H), 5,52 (d, 1H), 6,83 (s, 1H), 7,0 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,85 (s, 1H) ppm. A fenti eljárásban kiindulási anyagokként felhasznált difenilmetil-észtereket a 19. példa 3. részében közöltek szerint állíthatjuk elő a megfelelő 7-amino-cef-3-em-4- -karbonsav-difenilmetilészterek és a megfelelő 2-fluor-imidazolok reakciójával. A (LXXXI) általános képletű vegyületek difenilmetilésztereit a 62. táblázatban soroljuk fel. 62. táblázat R' Rf Megjegyzések (ac) képletű csoport H 1, 2, 3, 4 —CH2OCH3 H 5, 6, 3, 7 (ad) képletű csoport H 8, 2, 3, 9 H H 10, 11, 3, 12 (ae) képletű csoport H 13. 6, 3, 14 (ag) képletű csoport H 15, 6, 3, 16-CH2N3 H 17, 6, 3, 18 Megjegyzések a 62. táblázathoz : 1. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3-Acetoximetil-7-formilamino-cef-3-em-4-karbonsavat acetonitrilben l-metil-5-hidroxi-l,3,4-triazin-6- -on-2-tiollal reagáltatunk, majd a kapott termékből metanolos közegben, tömény vizes sósavoldattal lehasítjuk a formil-csoportot. Az így kapott terméket szabad bázis formájában, metanol és metilénklorid elegyében difenil-diazometánnal reagáltatjuk. A reakcióban képződött termék NMR-spektrumának vonalai (CDC13): 3,3 (s, 3H), 3,5 (d, 1H), 4,0 (d, 1H), 4,8 (q, 4H), 7,0 (s, 1H), 7,4 (s, 10H) ppm. 2. A’reakciót kloroform és metanol elegyében végezzük. 3. A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 4. NMR-spektrum vonalai (DMSO—d6): 3,2 (s, 3H), 3,75 (széles, 2H), 4,1 (széles, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,9 (m, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (s, 2H), 7,35 (s, 10H) ppm. 5. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő : 3-Metoximetil-7-(tien-2-iI-acetilamino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilésztert metilénklorid és piridin elegyében foszforpentakloriddal reagáltatunk, majd a kapott terméket 1,3-dihidroxi-butánnal reagáltatjuk. A képződött 7-amino-3-metoximetil-cef-3- -em-4-karbonsav-difenilmetilészter-hidrokloridot szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 6. A reakciót acetonitril és dimetilformamid elegyében végezzük. 7. A terméket trifluoracetát-sóként különítjük el. NMR-spektrum vonalai (CDC13): 3,2 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 5,0 (d, 1H), 5,4 (d. 1H), 6,5 (d, 2H), 6,9 (s, 1H), 7,3—7,5 (m, 10H) ppm. 8. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3-Benzoiloximetil-7-(tien-2-il)-acetilamino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetiIésztert metilénklorid és piridin elegyében foszforpentakloriddal reagáltatunk, majd a kapott terméket 1,3-dihidroxi-butánnal reagáltatjuk. A képződött 7-amino-3-benzoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter hidrokloridját szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk. 9. A terméket trifluoracetát-sóként különítjük el. NMR-spektrum vonalai (DMSO—dj+CDjCOOD) : 3,8 (m, 2H), 5,1 (d, 2H), 5,3 (d, 1H), 5,7 (d, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,0 (d, 2H). 7,2—8,0 (m, 10H) ppm. 10. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 3-Klór-7-(2-amino-2-fenilacetil)-amino-cef-3-em-4-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 42
