186289. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(ciklizált guanidino)-cef- 3-em-vegyületek előállítására
9 1. táblázat folytatása 186289 Mikroorganizmus Kódszám MGK ng/ml 1. vegy. 2, vegy. 3. vegy. Serratia marescens A16 l >64 32 Proteus mirabilis A18 32 4 256 Pseudomonas aeruginosa A21 >256 >64 >256 Az (I) általános képletű vegyületek antibakteriális aktivitását in vivo körülmények között egereken vizsgáltuk. Ismert módszerrel meghatároztuk azt a dózist (PDJ0), amely az egerek 50%-át védi bakteriális fertőzéssel szemben. A toxicitás vizsgálata során az egereknek egy napig két dózisban a minimális PD50-érték legalább tízszeresének megfelelő mennyiségű hatóanyagot adtunk be, azaz a következő hatóanyagokat az alábbi dózisokban vizsgáltuk: 100 mg/kg 7-(imidazol-2-il)-amino-3-(lH-l-metiI-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav, 100 mg/kg 3-acetoximetil-7-(imidazol-2-il)-amino-cef-3- -em-4-karbonsav, 200 mg/kg 3-acetoximetil-7-(4-hidroxi-benzimidazol-2- -il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav, és 100 mg/kg 3-acetoximetil-7-[4-(4-dimetilamino-fenil)-imidazol-2-il]-amino-cef-3-em-4-karbonsav. Egyetlen esetben sem tapasztaltunk toxikus tüneteket vagy nemkívánt mellékhatásokat. Egy további kísérletben a 7-(imidazol-2-il)-amino-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat orálisan és szubkután adtuk be egereknek 2 g/kg-os dózisokban. Toxikus tüneteket vagy nemkívánt mellékhatást ebben az esetben sem észleltünk. A találmány szerint előállított új cef-3-em-vegyületeket nem toxikus, gyógyszerészetileg felhasználható hígítószerekkel, hordozóanyagokkal és/vagy egyéb segédanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények például orális, rektális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyszerformák, így tabletták, kapszulák, vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, diszpergálható porkészítmények, kúpok, továbbá steril, injektálható vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók lehetnek. A gyógyászati készítményeket ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állítjuk elő. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeken kívül egyéb gyógyhatású anyagokat, például egy vagy több ismert antibakteriális hatóanyagot (így egyéb fi-laktám-vegyületeket vagy aminoglükozidokat), ß-laktamäz-inhibitorokat (például klavulánsavat), vesetubulus-blokkolókat (így probenicidet), valamint enzimműködést gátló anyagokat (így peptidáz-inhibitorokat, például Z-2-acilamino-3-szubsztituált-propenoátokat) is tartalmazhatnak, illetve e hatóanyagokkal együtt adagolhatok. A gyógyászati készítmények előnyös képviselői az intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában beadható kompozíciók, például 1—10 súly% új cef-3-em-vegyületet tartalmazó steril injekciós készítmények, valamint a dózisegységek, például 100— 1000 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták vagy kapszu-Iák formájában kiszerelt, orálisan adagolható kompozíciók. A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban az ismert cefam- és cefem-vegyületek (például cephalotin, cefoxitin, cephradine stb.) alkalmazási módjához hasonlóan használjuk fel; természetesen a dózis meghatározásakor figyelembe vesszük az új vegyületek és a klinikai gyakorlatban már alkalmazott cefam- és cefem-származékok aktivitása közötti különbségeket. A betegeknek intravénás, szubkután vagy intramuszkuláris injekció formájában napi 0,5—50 g, előnyösen 0,5—10 g új vegyületet adhatunk be 1—4 részletben. A fenti hatóanyagmennyiséget egyedi injekciók formájában juttathatjuk a szervezetbe, intravénás kezelés esetén azonban a szükséges hatóanyagmennyiséget meghatározott ideig tartó infúziós kezeléssel is beadagolhatjuk. A betegeket orálisan is kezelhetjük; ebben az esetben a napi dózis lényegében megegyezik a parenterális kezelés dózisával. Orális kezelés esetén tehát a betegeknek előnyösen napi 0,5—10 g új cefem-vegyületet adunk be 1—4 részletben. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR-spektrumoknál a kémiai eltolódás értékeit tetrametilszilán belső standardra vonatkoztatva adtuk meg. Az NMR-spektrumokkal kapcsolatban felhasznált rövidítések jelentése a következő: s=szingulett, d= =dublett, m=multiplett, sz=széles. Amennyiben a petroléter forráspont-tartományát külön nem közöljük, 47—61 C° forráspont-tartományú petrolétert használtunk fel. A példák szerint a cefem-vegyületeket rendszerint sóik — belső sóik (ikerionos sók), illetve savakkal, például hidrogénbromiddal vagy trifluorecetsavval képezett sóik — formájában különítjük el. Az elkülönített só jellege számos tényezőtől, köztük a termék bázicitásától, a végrehajtott reakciótól, a reakcióelegy feldolgozásának és a tennék tisztításának körülményeitől és a kiindulási anyag jellegétől (só vagy szabad bázis) függően változik. így például az 1—5. példában — a benzimidazol-gyűrű pK-értékére tekintettel — a terméket általában trifluoracetát formájában kapjuk, a termék azonban az ikerionos szerkezetű vegyület és a trifluoracetát-só keveréke is lehet. A 6. példában leírt eljárás során — az imidazolin-györű pK-értékére tekintettel — a terméket ikerionos formában, trifluoracetát-só formájában, a kiindulási anyagéval azonos só (hidrobromid) formájában, valamint a felsorolt sók elegyeiként egyaránt elkülöníthetjük. Az a) eljárásváltozatot ismertető 1—17., 19—23., 25—28., 34., 36., 38., 39., 40. és 45. példában a termékeket a zárólépésben 85—95%-os hozammal kapjuk. A c) eljárásváltozatot ismertető 24., 18., 29., 30., 31., 33., 35., 37., 43-, 44. és 48. példában a termékeket a zárólépésben 5—30%-os hozammal kapjuk. A d) eljárásváltozatot ismertető 32., 41., 42., 46. és 47. példában a termékeket a zárólépésben 15—50%-os hozammal kapjuk. A további példákban a hozam-adatokat külön közöljük. 10 1. példa 0,28 g (0,5 mmol) 3-acetoximetil-7-(benzimidazol-2- -il)-amino-cef-3-em-4-karbonsav-difenilmetilészter 0,8 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
